三氧化二砷治疗类风湿关节炎的研究进展

孙守华

(甘肃省庆阳市人民医院 中医科，甘肃 庆阳 745000)

·综述·

三氧化二砷治疗类风湿关节炎的研究进展

孙守华*

(甘肃省庆阳市人民医院 中医科，甘肃 庆阳 745000)

通过研究近10年有关三氧化二砷(As2O3)治疗类风湿关节炎(RA)的相关文献，笔者综述了As2O3具有抑制RA的滑膜炎症，诱导RA的滑膜细胞凋亡，减轻RA的骨关节损伤等作用，并提出了As2O3治疗RA时，对其剂量的大小，用药方式的选择以及体内蓄积产生的毒副作用等应进一步探索的建议。

类风湿关节炎；三氧化二砷；细胞因子；细胞凋亡

类风湿关节炎(rheurnatoid arthritis，RA)目前尚缺乏根治及预防的有效措施[1]，故被称为“不死的癌症”。RA主要的发病机制是免疫紊乱，最早、最主要的病理改变是滑膜炎。近年许多学者认为，细胞因子在RA免疫炎症反应中发挥重要作用[2]，滑膜细胞凋亡障碍是RA滑膜炎得以持续的重要原因[1]，因此，调节细胞因子及促进滑膜细胞凋亡可能成为治疗RA的新方法。三氧化二砷(As2O3)又名亚砷酸，是传统中药砒石的主要成分。我国古代中医曾用其治疗梅毒、支气管哮喘、银屑病及一些癌症(恶疮，岩等)[3]。20世纪60年代后期，哈尔滨医科大学应用As2O3注射液治疗急性早幼粒细胞白血病，取得了突出疗效[4]，拉开了世界范围内相关研究的帷幕，并为其他实体癌的治疗带来了希望。同时，As2O3在调节细胞因子，诱导RA滑膜细胞凋亡及影响转录因子等方面的作用机制也日益受到关注。一些研究[5-6]尝试着将其应用于治疗RA，并取得了一定的效果。本文将近10年来As2O3调节RA病理机制，治疗RA及其毒性等研究进展予以综述，为RA临床治疗用药提供参考。

1 病理机制

有关As2O3与RA病理机制的研究主要集中在调节细胞因子，诱导体外培养RA滑膜细胞凋亡及影响转录因子等方面。

1.1 调节细胞因子

细胞因子是引起RA炎症与关节损伤的重要介质，其可能介导细胞与细胞之间的相互作用、炎症的迁延、滑膜细胞的活化增殖及骨损害，甚至可导致难治性或恶性RA。与RA密切相关的细胞因子主要有白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)和巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)等[7]。

1.1.1 IL-1 IL-1是RA破坏关节软骨的最重要的细胞因子之一，它能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化，促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放前列腺素E2(PGE2)和胶原酶。PGE2和胶原酶引发滑膜炎症反应、软骨基质的崩解，而局部免疫复合物、游离的胶原等分解产物刺激IL-1的合成，这样形成一个恶性循环[8]。As2O3能抑制Ⅱ型胶原诱导的关节炎(CIA)大鼠模型及RA成纤维样滑膜细胞(HFLS-RA)IL-1的释放。张志毅等[9]研究表明，治疗组(质量分数分别为2.0、4.0、6.0 mg·kg-1的 As2O3治疗早期CIA大鼠组)滑膜组织病理改变比CIA大鼠模型组减轻，滑膜细胞凋亡数明显增多，滑膜细胞超微结构接近正常对照组。与模型对照组相比，治疗组大鼠血清IL-1浓度降低，4.0 mg·kg-1的 As2O3治疗早期CIA大鼠组和6.0 mg·kg-1的As2O3治疗早期CIA大鼠组更显著(P<0.01)。结论提示，As2O3可能通过促进CIA大鼠滑膜细胞及组织的凋亡，抑制炎性因子IL-1的释放，起到减少CIA损害的保护作用。梅轶芳等[10]研究表明，浓度为0.5、2、8 μmol·L-1的As2O3治疗HFLS-RA实验组与单纯培养基空白对照组相比，8 μmol·L-1的As2O3治疗HFLS-RA组IL-1水平下降(P<0.05)。结论提示，As2O3可以降低HFLS-RA的炎性因子IL-1表达。高冠民等[11]亦有类似研究。

1.1.2 TNF-αTNF-α是RA发病机理中居中心地位的促炎症性细胞因子，参与了RA多种致病机制，包括内皮细胞的激活、细胞因子的诱导、白细胞的聚集、破骨细胞的活化与软骨的破坏等，导致炎性反应的持续发生和软骨与骨的渐进性破坏[12]。As2O3能抑制CIA及HFLS-RA TNF-α的释放。张志毅等[9]研究表明，治疗组滑膜组织病理改变比CIA大鼠模型组减轻，滑膜细胞凋亡数明显增多，滑膜细胞超微结构接近正常对照组。与模型对照组相比，治疗组大鼠血清TNF-α浓度降低，以4.0 mg·kg-1的 As2O3治疗早期CIA大鼠组和6.0 mg·kg-1的As2O3治疗早期CIA大鼠组更显著(P<0.01)。结论提示，As2O3可能通过促进CIA大鼠滑膜细胞及组织的凋亡，抑制炎性因子TNF-α的释放，起到减少CIA损害的保护作用。梅轶芳等[10]研究表明，浓度为0.5、2、8 μmol·L-1的As2O3治疗HFLS-RA实验组与单纯培养基空白对照组相比，8 μmol·L-1的As2O3治疗HFLS-RA组TNF-α水平下降(P<0.05)。结论提示，As2O3可以降低HFLS-RA的炎性因子TNF-α表达。高冠民等[11]亦有类似研究。胡宾等[13]研究表明，模型组外周血中的IL-10含量较正常对照组降低(P<0.01)，模型组TNF-α较正常对照组上升(P<0.05)，As2O3各剂量组(低剂量组：1.0 mg·(kg·d)-1、中剂量组：2.0 mg·(kg·d)-1)、高剂量组：4.0 mg·(kg·d)-1)兔的关节炎症状不同程度改善，IL-10含量较模型组升高(P<0.05)，而TNF-α较模型组降低(P<0.05)；模型组外周血CD4+及CD4+/CD8+比值较正常对照组显著升高(P<0.01)，As2O3治疗组比值均比正常组出现不同程度的下降。结论提示，As2O3可能通过抑制CD4+T细胞的异常增生减轻细胞免疫应答，调节卵蛋白关节炎兔外周血T细胞各亚群的紊乱，缓解RA的病程发展，该作用可能是As2O3治疗类风湿关节炎的重要机理之一。

1.1.3 HMGB1 HMGB1与CD14+的单核细胞表面Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)结合，激活外周血单个核细胞(PBMC)，介导炎症反应，促进RA病情进展[14]。As2O3可减轻HMGB1的致炎效应。郭惠芳等[14]研究表明，As2O3治疗后与模型组相比，大鼠全身反应较轻，关节红肿程度减轻，关节炎指数亦下降。随着治疗剂量的增加，滑膜细胞增生明显减轻，仍排列较紊乱，组织充血水肿逐渐减轻。增生的血管和浸润的炎细胞数量逐渐减少，血管翳少见。软骨表面仍不光滑，但表层组织的变性、坏死减轻。滑膜细胞核、细胞质和胞外基质中HMGB1阳性颗粒随治疗剂量增加逐渐减少，高剂量组尤为显著，增殖细胞核抗原PCNA蛋白阳性的细胞数目也明显减少，HMGB1和PCNA蛋白表达量呈药物浓度依赖性下降。与模型组相比，低、中剂量As2O3治疗4周，磷酸化信号传导和转录激活因子1(p-STAT1)蛋白表达明显减低(P<0.01和P<0.05)，而高剂量组没有明显的变化。不同剂量As2O3对细胞因子信号抑制蛋白1(SOCS1)蛋白表达无明显影响。结论提示，As2O3抑制滑膜细胞增殖的机制可能与减少HMGB1的表达及阻断STAT1信号转导有关。张明峰等[15]研究结果，与模型组相比，低、中、高剂量As2O3组关节炎指数呈剂量依赖性下降(P<0.01)，中、高剂量显著优于低剂量组(P<0.01)；与正常对照组相比，模型组PCNA、p-STAT1/3和SOCS1/3蛋白表达均显著增强(P<0.01)；As2O3治疗后PCNA蛋白表达较模型组显著降低(P<0.01)，但不同剂量组间无统计学意义。与模型组相比，低剂量组p-STAT1/3蛋白表达下降(P<0.01或P<0.05)，SOCS1蛋白表达减少(P<0.05)，而SOCS3蛋白表达变化无统计学意义。p-STAT1/3蛋白表达与PCNA表达成正相关。结论提示，As2O3可能通过抑制p-STAT1/SOCS1信号通路，抑制CIA大鼠滑膜增殖。

1.1.4 MIP-1αRA患者滑液嗜中性核粒细胞MIP-1α表达可诱导RA患者关节局部和系统性炎症，作为C-C趋化因子，MIP-1α可促进单个核细胞由外周血进入关节滑膜及组织，导致滑膜增生、血管翳形成、关节破坏[16]。As2O3能下调MIP-1α的表达，如李龙等[17]研究表明，正常对照组未见MIP-1α表达，模型组MIP-1α大量表达(P<0.05)，C反应蛋白(CRP)水平升高(P<0.01)；与模型组比较，腹腔注射As2O30.5 mg·(kg·d)-1组及1.0 mg·(kg·d)-1组MIP-1α表达降低(P<0.05)，C反应蛋白水平下降(P<0.01)，且腹腔注射As2O31.0 mg·(kg·d)-1组更明显。结论提示，MIP-1α在大鼠佐剂性关节炎发生、发展中具有重要作用，As2O3能下调MIP-1α的表达，降低C-反应蛋白(CRP)的水平。结论提示，As2O3对RA有一定的治疗作用。

1.2 诱导细胞凋亡

细胞凋亡又称程序性细胞死亡。目前认为RA的滑膜细胞凋亡障碍可能是滑膜细胞和炎症浸润细胞数量增加及凋亡相对减少，即细胞凋亡程度不及增殖程度所致[18]。

1.2.1 凋亡基因途径 近年的一些研究结果证实：RA自身的发生机制中也存在着多种凋亡基因如Fas、Bcl-2、p53等的异常[19]。

1)Bcl-2基因：Bcl-2基因为凋亡抑制基因，主要抑制凋亡的终末环节。RA滑膜细胞增生活跃与Bcl-2等表达增高有关[20]。As2O3可抑制Bcl-2的表达。韩锋等[21]研究表明，As2O3作用于HFLS-RA后，Bcl-2mRNA表达显著减弱，与As2O3浓度呈负相关。结论提示，As2O3可能通过抑制Bcl-2诱导HFLS-RA凋亡。

2)p53基因：p53基因是抑癌基因。高水平p53能增强成纤维细胞凋亡，而生理水平p53则抑制成纤维细胞凋亡(保护细胞)[19]。Kurki S等[22]研究表明，As2O3可使p53表达上调，其可能机制为降低内源性bcl-2蛋白的表达或提高Bax的表达，也可能是As2O3作用于p53-鼠双微体(p53-mdm2)信号通路后，p53表达增加。结论提示，As2O3可引发细胞周期阻滞和凋亡。

1.2.2 凋亡蛋白酶途径 半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)是诱导细胞凋亡的关键蛋白酶，其活化可裂解多种细胞内酶，引发细胞凋亡[23-24]。As2O3所诱导滑膜细胞凋亡可能与caspase-3的活性增高有关。韩锋等[25]研究表明，与同一时段未加入As2O3的RA滑膜细胞比较，加入浓度为0.10、0.40、0.80 μmol·L-1As2O3的RA滑膜细胞活力明显下降(均为P<0.05)。RA滑膜细胞中的早期凋亡细胞及坏死细胞所占比例随As2O3浓度升高而增高，活细胞所占比例随As2O3浓度升高而降低(均为P<0.05)，其中As2O3浓度为0.80 μmol·L-1组的早期凋亡细胞及坏死细胞所占比例最高，活细胞所占比例最低(均为P<0.01)。caspase-3活性随As2O3浓度增加而增加(均为P<0.05)。结论提示，As2O3可抑制RA滑膜细胞的活力，在达到一定的药物浓度后可对滑膜细胞产生致死效应。As2O3所诱导滑膜细胞凋亡可能与caspase-3的活性增高有关。

1.2.3 线粒体途径 线粒体结构改变，可诱导凋亡发生，如线粒体PT孔(MPTP)开放，可使细胞色素C(CytC)从线粒体转移到胞浆，与胞浆中的某些成分相互作用，激活caspases，诱导凋亡发生[26]。线粒体的能量代谢紊乱，亦可诱导凋亡发生。As2O3可使CytC从线粒体转移到胞浆，激活caspases，诱导凋亡发生，亦可使线粒体的能量代谢紊乱，诱导凋亡发生。韩锋等[21]研究表明，HFLS-RA经As2O3作用6 h后，胞浆中CytC含量增高，并随着药物浓度增加在一定范围内增加，但在40～80 μmol·L-1药物浓度间CytC含量增加不明显。结论提示，As2O3作用一定时间后线粒体膜电位会下降，导致线粒体膜内的CytC释放，且发生于凋亡早期。王颖超等[27]研究表明，As2O3与还原型谷胱甘肽(GSH)的巯基结合，抑制GSH抗氧化和解毒功能或选择性抑制细胞内活性氧类(ROS)的产生，改变线粒体中的氧化还原状态，使其能量代谢紊乱，从而导致细胞凋亡。

1.3 影响转录因子

转录因子是一类能与特异性DNA序列结合并调节基因转录的基因调控蛋白，与RA密切相关的转录因子主要有核因子-κB(NF-κB)和激活子蛋白-1(AP-1)[28]。

1.3.1 NF-κB NF-κB是普遍存在于细胞浆中，以p50/p65异二聚体为形式的一种快反应转录因子。在RA的病理机制中，NF-κB的异常活化与滑膜组织炎性增生及其对关节局部组织的侵蚀密切相关[29]。As2O3可抑制NF-κB的mRNA表达。崔宁等[30]研究表明，与正常对照组相比，佐剂关节炎(AA)模型组大鼠的滑膜细胞层次增多，6～8层，排列紊乱，有大量炎性细胞浸润；而As2O3治疗组可达3～4层，但仍有炎性细胞浸润。AA模型组大鼠关节滑膜的NF-κB(p65)的阳性染色强度明显高于正常对照组，以胞核染色为深，有的成团块状。而As2O3治疗组滑膜的NF-κB表达及活性明显下调，但未恢复到正常对照组水平，平均灰度值计算结果显示，3组之间差异有统计学意义(P<0.05)。结论提示，As2O3可以抑制分化，诱导滑膜细胞凋亡，而抑制NF-κB的活性和表达可能是As2O3发挥治疗作用的重要机制。梅轶芳等[31]亦有类似研究。

1.3.2 AP-1 AP-1是一种介导细胞内信号转导的转录因子，是由Jun和Fos蛋白嵌合而成的二聚体复合物。Nakazawa等[32]在人RA滑膜中也检出高度活化的AP-1，提示AP-1可能在RA发病中起重要作用。李龙等[17]研究表明，正常对照组未见C-fos表达，模型组C-fos大量表达(P<0.05)，C反应蛋白水平升高(P<0.01)；与模型组比较，腹腔注射As2O30.5 mg·(kg·d)-1组及1.0 mg·(kg·d)-1组C-fos表达降低(P<0.05)，C反应蛋白水平下降(P<0.01)，且腹腔注射As2O31.0 mg·(kg·d)-1组更明显。结论提示，AP-1在大鼠佐剂性关节炎发生发展中具有重要作用。As2O3能下调AP-1的表达，降低CRP的水平。结论提示As2O3对RA有一定的治疗作用。

1.4 其他

RANKL为肿瘤坏死因子家族分子，是骨质重塑过程中的关键性调节因子，在破骨细胞分化、激活过程中必不可少[33]。As2O3可下调RANKL蛋白表达。李龙等[34]研究表明：与正常对照组比较，模型组NF-κB、RANKL mRNA大量表达(P<0.01)；与模型组比较，As2O31.5 mg·(kg·d)-1组及3.0 mg·(kg·d)-1组NF-κB、RANKL mRNA表达降低(P<0.01)，且As2O33.0 mg·(kg·d)-1组更明显。结论提示，As2O3可通过对RANKL及NF-κB的下调作用，抑制炎症细胞浸润、滑膜细胞增生、关节软骨及骨的破坏。李龙等[35]及周忠启[36]亦有类似研究。

2 治疗方面

针对As2O3治疗RA的研究还在实验室中进行，未见临床报道。刘红等[5-6]研究表明，治疗组(踝关节腔内注射10% As2O3溶液0.1 mL，每3天1次，共4次)与对照组[踝关节腔内注射磷酸盐缓冲液(PBS)溶液，剂量用法同治疗组]比较，关节炎指数评分降低(P<0.01)，踝关节肿胀下降(P<0.05)，滑膜厚度变薄(P<0.05)；治疗组踝关节X线显示关节破坏减少，病理改变亦减轻。结论提示，关节腔内注射As2O3可以缓解关节肿胀，抑制滑膜炎。李鸿江等[37]研究表明，治疗前对照组(CIA大鼠模型，踝关节腔内注射磷酸盐缓冲液0.1 mL)、治疗组(CIA大鼠模型，踝关节腔内注射10% As2O3溶液0.1 mL)相对于造模前体质量升高(P<0.05)，对照组、治疗组之间体质量差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前后比较，正常对照组(常规饲养)、对照组体质量差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组体质量降低(P<0.05)；治疗后，3组之间体质量差异有统计学意义(P<0.05)。正常对照组大鼠X线片无异常，对照组大鼠踝关节处存在较为明显的软组织肿胀影及膨胀性破坏；治疗组软组织肿胀较轻。治疗前，与正常对照组比较，对照组、治疗组X线评分更高(P<0.05)，对照组、治疗组之间X线评分差异无统计学意义(P>0.05)；组内治疗前后比较，正常对照组、对照组X线评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组X线评分降低(P<0.05)；治疗后，3组之间X线评分差异有统计学意义(P<0.05)。结论提示，关节腔注射As2O3治疗关节炎，可降低RA动物体质量的增加值，改善X线评分，效果明显。

3 毒性方面

一般认为，超标的As2O3有致癌、致畸、致突变三致作用，治疗量的As2O3有治疗作用。有人在研究As2O3诱导RA滑膜B型细胞影响时发现，其有潜在的致癌作用。如赵欣欣等研究表明，浓度为2 μmol·L-1和5 μmol·L-1的As2O3作用于RA滑膜B型细胞24 h，均可使死亡细胞百分率增加，2 μmol·L-1的As2O3致细胞死亡率高于5 μmol·L-1As2O3致细胞死亡率，而48 h死亡细胞百分率较24 h减少，5 μmol·L-1的As2O3作用于细胞48 h，促进RA滑膜B型细胞增殖，并使c-myc蛋白水平增高。结论认为，As2O3依据作用时间和浓度的不同，既可诱导RA滑膜B型细胞死亡，又可促进RA滑膜B型细胞增殖，并上调c-myc基因表达[38]。实验第一次证明砷剂可促进人体细胞c-myc基因表达，而c-myc基因表达与细胞转化密切相关。这进一步提示我们，尽管还没有人体应用砷剂致癌的病例报道，对人体应用砷剂的研究要慎重，尤其是在剂量和疗程方面。

4 展望

现代医学认为砷是人体中必需的超微量元素之一，有其难以替代的作用，但砷制剂是剧毒类药物。As2O3在低剂量时具有诱导分化作用，在高剂量时则对细胞具有原浆毒作用，其时间累积与剂量大小都至关重要。因此，As2O3作为一个新的诱导分化剂，在治疗RA过程中，如何在保证疗效的前提下，减少其毒副作用是需要首先考虑的问题。剂量大小、细胞周期特异性、用药方式的选择以及体内蓄积产生的毒副作用等很多方面，还有待于进一步探索和研究。

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ResearchProgressofArsenicTrioxideUsedforTreatmentofRheurnatoidArthritis

SUNShouhua*

(DepartmentoftraditionalChinesemedicine，QingyangPeople’sHospitalofGansuProvince，Qingyang，745000，China)

Having studied the relevant literatures on arsenic trioxide (As2O3) used fro the treatment of rheumatoid arthritis (RA) in the past 10 years, the paper summarized the effects of As2O3in terms of inhibiting synovitis, inducing the apoptosis of synovial cell of RA and reducing the joint damage caused by RA. On this basis the author has proposed that in the study of using As2O3for the treatment RA, questions such as the size of the dose, ways of using medication and the side effects caused by the accumulation of As2O3should be further explored.

Rheurnatoid arthritis；arsenic trioxide；cytokine；apoptosis

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.3.024

2015-07-15)

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孙守华，男，副主任医师，研究方向：中医药治疗内科杂病； E-mail：zysunsh@sina.com