经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤的防治进展

苏强综述，李浪审校

经皮冠状动脉介入治疗围手术期心肌损伤的防治进展

苏强综述，李浪审校

围手术期心肌损伤（PMI）是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中常见的并发症。一旦发生PMI，患者远期心血管不良事件的发生率将明显增高，预后较差。因此，防治PMI对于行PCI的患者有着重要的意义。本文就近几年PCI 围手术期心肌保护药物治疗的主要进展进行综述。

综述；围手术期并发症；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉

在现代介入治疗时代，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为冠心病患者血运重建的主要手段。通过对缺血部位的血运重建，PCI能明显改善冠心病患者的心肌缺血症状，降低血管事件的发生率。围手术期心肌损伤（PMI）是PCI过程中常见的并发症，发生率为5%～30%，远端微血管栓塞、侧支闭塞、冠状动脉夹层以及侧支血流中断等手术并发症均可导致PMI的发生。一旦发生PMI，患者远期心血管不良事件的发生率将明显增高，预后不良[1]。因此，早期识别、预防和治疗PMI具有重要的临床意义。

1　围手术期心肌损伤概述

2007年，全球心肌梗死工作组（ESC/ACC/AHA/EHS/ WHO）将PCI期间发生的PMI定义为：基线肌钙蛋白水平正常者接受PCI后，血清生物标志物（优选肌钙蛋白）升高超过参考值上限的99百分位值，则提示PMI；而心脏标志物水平高于参考值上限的99百分位的3倍则被定义为与PCI相关的心肌梗死[2]。

最初，PMI的临床意义及对患者长期预后的影响存在争议。早期一些小样本研究认为，PCI术后心肌酶轻度升高不会明显影响患者的临床预后[3]，然而这些研究的临床随访期较短（多为6～12个月）。但后来的大型前瞻性、长期随访研究发现，PCI术后心肌损伤标记物显著增高具有明显的临床相关性[4]，PCI术后肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平如果高于正常参考上限值的5倍或8倍，对患者的预后不良有较好的预测作用。此外，研究还发现，基线风险较高的患者（包括疾病晚期患者、解剖结构复杂的患者和PCI手术难度大的患者）围手术期出现心肌损伤标志物升高的可能性非常大。因此，PMI标志物水平提示死亡风险高的部分患者主要与其基线风险较高有关[5]。但在大多数情况下，PCI术后心肌损伤标志物水平升高均可直接反映心肌损伤，仅少数情况下心肌损伤标志物水平显著升高但心肌受损较轻。因此，出现PMI患者的长期预后与PCI术后心肌损伤标志物之间的关系可能是心肌损伤和患者基线风险较高共同作用的结果。

2　围手术期心肌损伤的防治

PMI发生可能有多种因素，主要有微血管栓塞、冠状动脉痉挛及微循环灌注不足、缺血再灌注损伤等，但其中操作者技术不够熟练，操作不当是最主要的原因[6]。如：手术过程中多次球囊扩张、支架未到位和长支架。因此，PCI术中尽量减少球囊扩张次数、直接置入支架以及在分叉病变中尽量选择“简单策略”都是避免手术因素引起PMI的有效办法。此外，有关其他因素所致PMI的防治，近年来围绕如何保护PCI围手术期的心肌开展了系列研究，主要是药物治疗在PCI围术期的应用。

2.1阿司匹林

为了明确阿司匹林在PCI围手术期中的作用，2007年Hovens等[7]进行了一项系统评价，发现阿司匹林能够降低围术期Q波型心肌梗死的发生率，但阿司匹林抵抗在人群中的发生率高达24%。

2005年欧洲心脏病学会PCI指南中指出：如果患者未能坚持服用阿司匹林，或怀疑患者服药的依从性不高，为了保证阿司匹林的心脏保护作用，应至少于PCI前3 h口服500～600 mg负荷剂量的阿司匹林，或于PCI前直接静脉注射至少300 mg阿司匹林[8]。

2.2氯吡格雷

研究表明，对于需要行PCI的急性冠状动脉综合征（ACS）患者，氯吡格雷预处理可以带来显著的临床益处，相反，缺乏氯吡格雷预处理的ACS患者PCI术后发生PMI的风险将会明显增加[9]。CREDO研究显示，对于PCI术后患者，氯吡格雷（75 mg/d）长期（1年）治疗可以显著减少死亡、心肌梗死和卒中的复合终点事件[10]。Steinhubl等[11]进一步分析了PCI术前应用300 mg氯吡格雷的最佳时间，结果显示，当氯吡格雷在PCI术前15 h以上应用时，与安慰剂组相比，氯吡格雷预处理组患者的主要终点事件发生率降低了58.8%。这一结果提示，越早使用负荷剂量氯吡格雷，带来的临床获益就会越大。

ARMYDA-2研究结果显示，与PCI术前4～8 h给予300 mg氯吡格雷进行预处理相比，600 mg氯吡格雷预处理可显著降低围手术期心肌梗死的发生率[12]。因此，许多中心已将PCI术前给予600 mg氯吡格雷作为临床上的常规处理措施。PRAGUE-8研究发现，择期进行冠状动脉造影的患者术前常规给予600 mg氯吡格雷会增加出血并发症，并且在减少围术期心肌梗死上的效果不明显。研究人员提醒，氯吡格雷仅应给予冠状动脉造影后确定行PCI的患者，在导管室内接受冠状动脉造影后、行PCI前服用氯吡格雷是安全的[13]。值得注意的是，PRAGUE-8研究仅以稳定性心绞痛患者为研究对象，而ARMYDA-2研究中25%的研究对象为非ST段抬高型ACS患者。此外，ARMYDA-2研究中13%的患者使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，而PRAGUE-8研究的两组患者中分别只有0.2%和0.4%的患者使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，说明ARMYDA-2研究中患者的基线风险更高。

目前，欧洲心脏病学会PCI指南推荐，对计划实施PCI的患者应进行早期氯吡格雷预处理，认为PCI前至少6 h给予300 mg负荷剂量的氯吡格雷进行预处理，或PCI前至少2 h给予600 mg负荷剂量的氯吡格雷进行预处理。但是，对于冠状动脉造影后是否行PCI有待进一步确定的患者，氯吡格雷预处理仍存在争议。PRAGUE-8研究结果表明，不需要在冠状动脉造影前进行氯吡格雷预处理，从而减少费用，降低出血风险。

2.3普拉格雷和替卡格雷

研究表明，与氯吡格雷相比，ACS患者应用新型噻吩并吡啶类药物普拉格雷和非噻吩并吡啶类二磷酸腺苷受体阻断剂替卡格雷可以获得更好的临床效果[14]。Morrow等[15]研究发现，普拉格雷比氯吡格雷可以更显著地降低ACS患者围手术期心肌梗死发生率（4.9% vs 6.4%，P=0.0002）。但目前尚无证据表明这些新型抗血小板药物可更好地降低择期PCI的PMI发生率，不过对于阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗的患者来说，应用具有更强抗血小板活性的新型药物可以获得更大的临床益处[16]。

2.4肝素

虽然在PCI期间使用普通肝素预防血栓形成这一做法已有数十年的时间，但目前尚无安慰剂对照研究专门验证其有效性。根据活化凝血时间或按公斤体重确定普通肝素静脉注射剂量是目前导管室常用的方法。由于普通肝素的生物利用度很差，个体差异很大，因此需要监测活化凝血时间。相反，低分子肝素的生物利用度好，个体差异很小，监测活化凝血时间的意义较小，因此越来越多地应用于抗凝治疗中。临床上已有大量研究比较低分子肝素与普通肝素在PCI中的临床效果，发现低分子肝素的安全性和有效性均优于普通肝素。Dumaine等[17]于2007年针对13项临床随机对照研究、共计7 318例患者数据进行了Meta分析，结果显示，在行急诊或者择期PCI时，与普通肝素相比，静脉应用低分子肝素的大出血事件显著减少，且这一获益并未减弱其抗栓效力。此外，Díez等[18]研究发现，与普通肝素相比，在PCI过程中静脉注射依诺肝素可降低PMI发生率，但是效果极弱。

2.5比伐卢定

比伐卢定是一种近年来应用于临床的直接凝血酶抑制剂。早期的临床研究显示：比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比更为安全。ISAR-REACT 3研究对氯吡格雷预处理后行PCI的稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛患者进行研究，行PCI时随机给予比伐卢定或普通肝素治疗。结果显示，两组的主要终点复合事件发生率近似，即与普通肝素相比，比伐卢定未明显降低死亡、心肌梗死、急诊靶血管血运重建等复合事件的发生率，但可显著降低住院期间的严重出血事件发生率[19]。此外，Feldman等[20]研究发现，与普通肝素相比，比伐卢定未能降低择期或急诊PCI患者的PMI发生率。

2.6他汀类药物

他汀类药物（3-羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）是目前临床应用最广泛的调脂药物，但是它所带来的临床益处远远不止降脂作用。研究表明，长期使用他汀类药物治疗可以改善ACS患者早期临床症状，降低ST段抬高型心肌梗死发生率[21]。不同的回顾性研究和Meta分析结果表明，对于择期行PCI的患者，使用他汀类药物治疗可以有效地降低术后PMI发生率[22]。ARMYDA系列研究结果表明，PCI术前7 d给予阿托伐他汀（40 mg/d）治疗可以明显改善稳定性心绞痛患者术后转归，PCI术前2 d给予80 mg阿托伐他汀可以有效降低炎症指标C-反应蛋白水平，显著降低PMI发生率，促使30 d主要不良心脏事件风险降低88%[23]。

大量研究表明，他汀类药物除了稳定斑块外，还可改善内皮功能，并具有抗炎、降低血栓形成应答等作用。PCI术前接受他汀类药物治疗可以改善PCI诱发的血管壁炎症反应，加速血管修复，同时能有效降低C-反应蛋白水平，从而改善C-反应蛋白水平增高者术后近期存活率，并可以减少PCI术后的心肌炎症反应[24]。

2.7β受体阻滞剂

普萘洛尔为β受体阻滞剂的代表药物之一，除可降低心肌收缩性、自律性、传导性和兴奋性，减慢心率，减少心输出量和心肌耗氧量之外，还具有减少心肌损伤、保护心肌的功能。Wang等[25]研究发现，PCI期间首次球囊扩张前冠状动脉内注入普纳洛尔5 mg可以明显减少围手术期CK-MB和肌钙蛋白T水平升高，同时还可以减少心肌梗死和血运重建的发生。此外，Uretsky等[26]研究发现，冠状动脉内给予普萘洛尔可显著降低PCI期间使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂患者的PMI发生率。

2.8钙拮抗剂

目前，钙拮抗剂对PCI围术期心肌的保护作用尚存争议。Gulmez等[27]研究发现，PCI术前应用钙拮抗剂的患者的PMI发生率较未服用钙拮抗剂的患者明显降低。然而，Arora等[28]在一项单中心、前瞻性的随机双盲研究中发现，对于择期行PCI的低危患者，PCI期间于冠状动脉内给予尼卡地平并不能有效降低PMI发生率。此外，Michaels等[29]研究发现，对于隐静脉移植血管行PCI的患者，在PCI前经移植血管内给予维拉帕米进行预处理可显著降低无复流现象的发生率，但不能减少PMI的发生。

2.9其他药物

腺苷是一种嘌呤核苷，在机体内参与调节多种生理和病理生理过程，具有广泛的心脏保护效应。Desmet等[30]研究发现，PCI术中于冠状动脉内给予腺苷可减少心肌损伤，具有明显的心肌保护作用。尼可地尔是一种非选择性三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂，可使血管平滑肌松弛，有效扩张微血管，改善心肌灌注。近年来已有多项随机对照研究观察尼可地尔对PCI后PMI的影响，发现尼可地尔可以降低PMI发生率，可能与其抗炎作用有关[31,32]。

3　总结与展望

PMI是PCI术后的常见问题，用心肌损伤标志物物（肌钙蛋白I或肌钙蛋白T、CK-MB）来评价出现PMI患者的预后有重要的临床意义，心肌损伤标志物应作为PCI术后的常规检查项目。已有大量的循证医学证据证实，阿司匹林、氯吡格雷和他汀类药物可以降低PMI发生率。因此，计划行PCI的患者应考虑使用这些药物进行预处理，但给药的时间和剂量方案仍有待商榷。肝素、比伐卢定、普拉格雷和替卡格雷、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、尼可地尔、腺苷等药物均显示出治疗PMI的潜力，但尚需更多循证医学证据支持。随着科研水平的快速提高、临床研究的不断深入和完善，PMI的防治前景值得期待。

[1] Niccoli G, Sgueglia GA, Latib A, et al. Association of baseline C-reactive protein levels with periprocedural myocardial injury in patients undergoing percutaneous bifurcation intervention: A CACTUS study subanalysis. Catheter Cardiovasc Interv, 2014, 83: E37-E44.

[2] Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2007, 50: 2173-2195.

[3] Oh JK, Shub C, Ilstrup DM, et al. Creatine kinase release after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am Heart J, 1985, 109: 1225-1231.

[4] Ellis SG, Chew D, Chan A, et al. Death following creatine kinase-MB elevation after coronary intervention identification of an early risk period: importance of creatine kinase-MB level, completeness of revascularization, ventricular function, and probable benefit of statin therapy. Circulation, 2002, 106: 1205-1210.

[5] Prasad A, Gersh BJ, Bertrand ME, et al. Prognostic significance of periprocedural versus spontaneously occurring myocardial infarction after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: an analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. J Am Coll Cardiol, 2009, 54: 477-486.

[6] Lo N, Michael TT, Moin D, et al. Periprocedural myocardial injury in chronic total occlusion percutaneous interventions: a systematic cardiac biomarker evaluation study. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7: 47-54.

[7] Hovens MM, Snoep JD, Eikenboom JC, et al. Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review. Am Heart J, 2007, 153: 175-181.

[8] Silber S, Albertsson P, Avilés FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions the task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2005, 26: 804-847.

[9] Moore RK, Lowe R, Grayson AD, et al. A study comparing the incidence and predictors of creatine kinase MB and troponin T release after coronary angioplasty. Does clopidogrel preloading reduce myocardial necrosis following elective percutaneous coronary intervention? Int J Cardiol, 2007, 116: 93-97.

[10] Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288: 2411-2420.

[11] Steinhubl SR, Berger PB, Brennan DM, et al. Optimal timing for the initiation of pre-treatment with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol, 2006, 47: 939-943.

[12] Patti G, Colonna G, Pasceri V, et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) Study. Circulation, 2005, 111: 2099-2106.

[13] Widimský P, Motovská Z, Šimek S, et al. Clopidogrel pre-treatment in stable angina: for all patients ＞6 h before elective coronary angiography or only for angiographically selected patients a few minutes before PCI? A randomized multicentre trial PRAGUE-8. Eur Heart J, 2008, 29: 1495-1503.

[14] Wallentin L, Becker R C, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2009, 361: 1045-1057.

[15] Morrow DA, Wiviott SD, White HD, et al. Effect of the novel thienopyridine prasugrel compared with clopidogrel on spontaneous and procedural myocardial infarction in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38: an application of the classification system from the universal definition of myocardial infarction. Circulation, 2009, 119: 2758-2764.

[16] Snoep JD, Hovens MM, Eikenboom JC, et al. Clopidogrel nonresponsiveness in patients undergoing percutaneous coronary intervention with stenting: a systematic review and meta-analysis. Am Heart J, 2007, 154: 221-231.

[17] Dumaine R, Borentain M, Bertel O, et al. Intravenous low-molecularweight heparins compared with unfractionated heparin in percutaneous coronary intervention: quantitative review of randomized trials. Arch Intern Med, 2007, 167: 2423-2430.

[18] Díez JG, Medina HM, Cheong BY, et al. Safety of enoxaparin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention. Tex Heart Inst J, 2009, 36: 98-103.

[19] Kastrati A, Neumann FJ, Mehilli J, et al. Bivalirudin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention. N Engl J Med, 2008, 359: 688-696.

[20] Feldman DN, Wong SC, Gade CL, et al. Impact of bivalirudin on outcomes after percutaneous coronary revascularization with drugeluting stents. Am Heart J, 2007, 154: 695-701.

[21] Cuculi F, Radovanovic D, Eberli FR, et al. The impact of statin treatment on presentation mode and early outcomes in acute coronary syndromes. Cardiology, 2008, 109: 156-162.

[22] Liu Y, Su Q, Li L. Efficacy of short-term high-dose atorvastatin pretreatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of nine randomized controlled trials. Clin Cardiol, 2013, 36: E41-E48.

[23] Patti G, Pasceri V, Colonna G, et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol, 2007, 49: 1272-1278.

[24] Su Q, Li L, Liu Y, et al. Effect of intensive atorvastatin therapy onperiprocedural PDCD4 expression in CD4+T lymphocytes of patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary intervention. Cardiology, 2014, 127: 169-175.

[25] Wang FW, Osman A, Otero J, et al. Distal myocardial protection during percutaneous coronary intervention with an intracoronary β-blocker. Circulation, 2003, 107: 2914-2919.

[26] Uretsky BF, Birnbaum Y, Osman A, et al. Distal myocardial protection with intracoronary beta blocker when added to a Gp Ⅱb/Ⅲa platelet receptor blocker during percutaneous coronary intervention improves clinical outcome. Catheter Cardiovasc Interv, 2008, 72: 488-497.

[27] Gulmez O, Atar I, Ozin B, et al. The effects of prior calcium channel blocker therapy on creatine kinase-MB levels after percutaneous coronary interventions. Vasc Health Risk Manag, 2008, 4: 1417-1422. [28] Arora S, Alfayoumi F, Khawaja AT, et al. Effect of intracoronary nicardipine on cardiac enzymes after elective percutaneous coronary intervention. Clin Cardiol, 2009, 32: 315-320.

[29] Michaels AD, Appleby M, Otten MH, et al. Pretreatment with intragraft verapamil prior to percutaneous coronary intervention of saphenous vein graft lesions: results of the randomized, controlled vasodilator prevention on no-reflow (VAPOR) trial. J Invasive Cardiol, 2002, 14: 299-302.

[30] Desmet WJ, Dens J, Coussement P, et al. Does adenosine prevent myocardial micronecrosis following percutaneous coronary intervention? The ADELINE pilot trial. Heart, 2002, 88: 293-295.

[31] Hirohata A, Yamamoto K, Hirose E, et al. Nicorandil prevents microvascular dysfunction resulting from PCI in patients with stable angina pectoris: a randomised study. EuroIntervention, 2014, 9: 1050-1056.

[32] 裴玮娜, 谢瑞芹, 崔炜, 等. 曲美他嗪与尼可地尔对经皮冠状动脉介入治疗相关心肌损伤干预作用的比较. 中国循环杂志, 2014, 29: 256-260.

（编辑：朱柳媛）

国家自然科学基金资助项目（81160046）

530021 广西壮族自治区南宁市，广西医科大学第一附属医院 心血管内科

苏强 主治医师 博士 主要研究方向：冠心病介入治疗及冠心病防治 Email：suqiang1983@foxmail.com 通讯作者：李浪 Email：drlilang@163.com

R54

A

1000-3614（2015）12-1231-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.023

（2015-04-08）