直肠癌术前新辅助治疗最新进展

陈功 万德森

（中山大学肿瘤医院结直肠科 广东广州 510060）

全球结直肠癌的发病率和死亡率仍然在上升。根据WHO 2014年“世界癌症报告”，结直肠发病率居所有癌症的第3位，2012年新病例达136.1万，占所有癌症的9.7%；死亡率居所有癌症的第4位，2012年死亡病例为69.4万，占所有癌症死亡8.5%［1］。对比2002年，10年间结直肠癌新病例数和死亡例数分别增加33%和24%［2］。虽然近年结直肠癌发病增加有从左侧结肠向右侧结肠推移，但是直肠癌仍然不减。直肠癌是西方国家最常见的恶性肿瘤之一，约占成年人癌症的5%，排名第5位。欧洲每年约有140000直肠癌新病例发生，男性比女性多20%～50%。发病率增加最快是东欧和日本［3］。我国结直肠癌发病率与死亡率也是趋升不降［4］。根据2012年《中国肿瘤登记年报》，结直肠癌发病率居所有癌症的第3位，死亡率居第5位。2010年我国结直肠癌新病例为27.5万，死亡13.2万。对比2000年，10年间结直肠癌新病例数和死亡例数分别增加89.7%和59.0%［5］，比全球增幅的幅度还大。我国还有一个特殊情况，目前直肠癌比结肠癌还多，2009年中国抗癌协会大肠癌专业委员会公布18家大医院31246例结直肠癌临床病理资料，直肠癌仍占61.95%（2009欧亚结直肠外科会议，广州）。

直肠癌治疗以外科手术最有效，然而相当长的时期内，外科治疗效果不够理想。外科医师做了许多努力，使直肠癌从不能切除发展到能根治性切除甚或扩大根治性切除，但是局部复发和人工肛门一直困扰外科医师。术后远处转移，特别是局部复发是直肠癌治疗失败的重要原因。扩大手术范围未能进一步提高生存率，但随之而来的却是更大的手术损伤，合并症增加。

影响直肠癌术后局部复发的原因是多方面的，危险因素可分为三大类：病理相关的、解剖相关的和手术相关的。这些影响因素里，核心就是 MRF（mesorectalfacia，直肠系膜筋膜）状态和手术切缘（包括环周切缘CRM和远切缘）。肿瘤病理和解剖因素容易导致MRF受侵，从而导致阳性CRM或远切缘，而不当的外科技术、不适当的手术适应证或手术时机，可以直接导致阳性切缘，从而增加局部复发风险。这方面可以通过规范化治疗来避免和减少局部复发，除了倡导标准的TME（直肠全系膜切除术）手术原则来最大限度的保证CRM阴性外，对于T／N分期较晚的肿瘤（局部进展期直肠癌，locally advanced rectal cancer，LARC），最重要的当然是通过术前新辅助治疗来降低分期，提高CRM阴性率，降低局部复发。

直肠癌的术前新辅助治疗，从单纯放射治疗，发展到现今的标准—同步放化疗，再到进一步的探索去放疗模式的单纯化疗，近些年来分别取得了不少进展。

1 术前治疗对比术后治疗

为了减少术后局部复发，学界尝试手术后给予辅助性的盆腔局部放射治疗，联合或不联合化疗，也确实降低了直肠癌的术后局部复发率，1990年代一度成为Ⅱ／Ⅲ期直肠癌术后的标准治疗。但鉴于术后放射治疗的明显毒性（放射性肠炎等，尤其是吻合口炎），人们开始探索术前新辅助治疗。

德国直肠癌研究协作组开展了一项大型的前瞻性随机对照临床试验（CAO／ARO／AIO-94试验），比较术前和术后同期放化疗治疗Ⅱ／Ⅲ期直肠癌的疗效［6］。该研究结果表明术前放化疗显著降低局部复发（6%对13%，P＝0.006），也显著减少了治疗相关毒副反应（27%对49%，P＝0.001），尽管两组的总生存相似。基于这个里程碑式的研究，LARC的治疗基本摒弃术后放（化）疗模式，转而接受术前治疗为标准模式。

术前放射治疗的优点不但与肿瘤的反应有关，也和正常组织的保护相关。首先，肿瘤体积的减小，可能使得切除更加容易，也可能会增加保留肛门括约肌功能的可能性。其次，未接受手术治疗的照射野组织氧含量较好，可能有助于增加对放射治疗的敏感性。再次，术前放疗还可以避免对小肠产生放射性损伤，因为由于粘连，术后这些小肠往往会堆积于盆腔。最后，由于放疗野内的组织结构将被切除，因此，术前放疗增加了利用更健康的结肠来进行吻合的可能性（也即吻合口始终未受放疗的影响，因为照射过的肠段都被切除了）。权衡这些优缺点，目前全球各大专业指南，包括NCCN（美国国家癌症综合网络）、ESMO（欧洲肿瘤学会）指南，以及我国的卫生部结直肠癌诊治规范，均推荐Ⅱ、Ⅲ期直肠癌进行术前新辅助放化疗。

2 单纯放射治疗对比同步放化疗

在1990年代以前，术前单纯放射治疗曾经是局部进展期直肠癌术前治疗的主要模式，而且，和单纯手术比较，多个试验结果表明可以提高局控率，少数试验还提示可以改善生存。优于氟尿嘧啶等药物在结直肠癌治疗中的优效性，开始探索与放射治疗同步的全身化疗，而这些化疗的应用，潜在的好处包括被认为是起到“放疗增敏”的作用和增加对全身微小病灶的控制。

来自法国的一项比较术前单纯放疗和5-FU／LV同期放化疗辅助手术治疗无远处转移T3／4直肠癌的研究发现，虽然两组间的总生存并无差异，但是术前同期放化疗组获得了较高的pCR（病理完全缓解率）（11.4%对3.6%，P＜0.05）和较低的局部复发率（8.1%对16.5%，P＜0.05），当然，也带来了更多的3／4度毒副反应（14.6%对2.7%，P＜0.05）［7］。而这些结论被更多的试验重复，这在最近的一项包含4项随机对照试验的系统评价中得到证实［8］。EORTC的一项Ⅲ期临床研究，旨在评价术前同期放化疗治疗T3／4可切除直肠癌，结果表明同期联合5-FU／LV化疗后增加了放射治疗的抗肿瘤效果［9］。与手术加术前单纯放疗相比，手术联合术前同期放化疗的多学科治疗显著缩小了肿瘤体积，降低了pTN分期，减少了脉管和神经浸润。

鉴于同步放化疗的显著疗效，尽管一定程度上增加了治疗毒性，但是临床上还是将其接纳为LARC的标准治疗模式。

3 同步放化疗中化疗药物／方案的新进展

3.1 5-FU静脉持续输注等效于静脉推注 美国协作组0114试验的结果显示静脉持续输注5-FU并不劣于5-FU推注／LV。在中位随访4年后，三个以5-FU为基础的不同化疗组间的局部控制率和生存率均无差异。另一项Ⅲ期临床试验（中位随访5.7年）的结果也支持5-FU推注／LV与5-FU持续输注等效，该试验中直肠癌根治术后辅助同期放化疗，静脉持续灌注5-FU或5-FU推注／LV，结果无论总生存还是无复发生存均无显著差异，但5-FU推注带来了更大的血液学毒性。然而，另外一项早些时候发表的NCCTG（中北部肿瘤组）试验结果却表明，与5-FU推注相比，直肠癌术后盆腔放疗期间给予5-FU持续静脉灌注化疗显著提高总生存率，该试验中大多数患者均为淋巴结转移阳性。这些结果表明，5-FU与放疗同步使用时，不论术前还是术后，持续静脉输注与推注相比，起码疗效相当，但显著降低了血液学等毒性，增加了治疗安全性和耐受性，这些结果与结肠癌单纯化疗（辅助或晚期）中的发现是一致的，因此，持续静脉输注取代了静脉推注，成为5-FU与放疗同步使用时的标准给药方案，也是NCCN和ESMO指南推荐的标准治疗模式［10，11］。

3.2 口服卡培他滨等效于静脉5-FU 由于使用静脉持续输注5-FU需要静脉置管，增加了感染等风险，也给患者带来了不方便，而口服氟尿嘧啶制剂卡培他滨在结直肠癌化疗方面取得的与静脉5-FU一样的疗效，让业界开始探索卡培他滨在LARC术前同步放化疗中的应用价值。

来自韩国的一项研究发现，与静脉推注5-FU比较，卡培他滨的同步放化疗提高了pCR（22.2%对11.4%，P＝0.0042），整体的T和N降期也显著优于静脉推注5-FU。另一项来自德国的研究［12］也证实在直肠癌术前同期放化疗中，卡培他滨疗效有优于静脉推注5-FU的趋势，401例Ⅱ／Ⅲ期直肠癌，接受5-FU或卡培他滨为基础的同步放化疗，术前或术后进行，结果显示卡培他滨的5年OS非劣效于5-FU（卡培他滨75.7%对5-FU 66.6%，非劣效检验P＝0.0004），优效性检验显示卡培他滨具有交接性的生存优势（P＝0.053）［12］。而且，该研究中，卡培他滨显示出显著的3年DFS优势（75.2% 对66.6%，P＝0.034）［12］。而最大型的随机试验是美国的NSABP R-04，采用静脉输注5-FU联合或不联合奥沙利铂，对比卡培他滨联合或不联合奥沙利铂治疗1608例Ⅱ／Ⅲ期直肠癌［13］。5-FU与卡培他滨相比，在病理完全缓解率、保肛率和外科降期率在各个治疗方案组间并没有差异［13］，而2014年ASCO胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上R-04试验公布了最终结果［14］，5-FU对比卡培他滨，pCR分别为17.8%对20.7%，3年局部复发率3.8%对3.6%，5年DFS 66.4%对67.7%，5年OS 79.9%对80.8%，均无统计学差异。

分析上述试验结果可以发现，与静脉推注5-FU比较，卡培他滨具有疗效优越的趋势，而和持续静脉输注的5-FU相比较，卡培他滨则为等效，因为这些研究结果，目前在NCCN和ESMO指南中卡培他滨在直肠癌术前同期放化疗中被作为1类优选证据推荐［10，11］。对那些能够接受自我口服化疗、依从性良好的患者，卡培他滨可以完全替代静脉输注5-FU。

3.3 奥沙利铂加入氟化嘧啶为基础的术前CRT中褒贬不一 鉴于奥沙利铂在结肠癌辅助化疗及转移性结直肠癌的术前转化治疗、姑息性化疗中取得的伟大成就，近几年来，为了尝试提高5-FU／RT或卡培他滨／RT的新辅助治疗疗效，很多研究探索了在CRT中加入奥沙利铂的价值。最著名的研究包括意大利STAR-01［15］，法国 ACCORD 12［16］，美国NSABP R-04［14］，德国 CAO／ARO／AIO-04［17］和欧洲的PETACC-6［18］。从中可以看出，在5-FU或卡培他滨为基础的术前CRT治疗中，加入每周50mg／m［2］的奥沙利铂，目前仅有德国AIO-04试验达到主要研究终点，其他试验均为阴性结果。虽然STAR-01的主要研究终点OS尚未报告数据，但该研究的pCR率并未增加（均为16%），值得注意的是，该研究在手术中发现的术中腹腔内远处转移率［15］，含奥沙利铂组显著减少，而这会不会转化为DFS或OS的差异，值得关注。最大型的研究NSABP R04试验在2014年ASCO GI上公布了最终研究结果，术前CRT加入奥沙利铂后，包括pCR、局控率、DFS和OS在内的所有疗效指标均未见改善［14］。而在刚刚结束的2014年ASCO年会上公布的德国AIO-04是目前唯一一项阳性结果的临床研究，5-FU持续静脉输注／奥沙利铂对比5-FU推注用于LARC术前CRT及术后辅助化疗，经过56个月的随访后，研究达到主要终点，加入奥沙利铂后，pCR率显著提高，3年和5年DFS显著延长，但并未带来总生存的改善［17］。而在同一会议上公布的另外一项类似的研究，来自欧洲的PETACC-6试验却得出阴性的结果，卡培他滨／奥沙利铂对比卡培他滨单药用于LARC术前CRT及术后辅助化疗，虽然局部复发率降低了3%，但未达统计学显著性差异，主要终点DFS及其他终点包括pCR、OS等也未见改善［18］。而几乎所有的研究均观察到，加入奥沙利铂后，治疗相关的3／4度毒性显著增加（仅德国AIO-04试验毒性增加不显著）。

基于上述结果，认为LARC的术前CRT中不应该常规使用奥沙利铂，因为不但没有带来额外的肿瘤退缩和生存获益，反而增加了毒性，得不偿失。而德国AIO-04试验中观察到的奥沙利铂带来了额外生存改善，主要原因可能一是对照组使用的是静脉推注的5-FU，二是试验组的奥沙利铂在术前CRT和术后辅助化疗中均使用，而且完成治疗的患者比例较高。因此，在CRT和根治性切除术后，可以考虑使用奥沙利铂进行辅助化疗，来进一步提高患者的生存时间，这也是部分借鉴了结肠癌的术后辅助化疗经验。

3.4 联合其他药物的CRT Ⅱ期EXPERT-C临床研究入组了165例患者分析西妥昔单抗联合放疗对PCR率的影响［19］。对照组应用CapeOx方案续贯卡培他滨／RT，术后再行CapeOx方案化疗。对照组在化疗各阶段都另加西妥昔单抗每周方案。KRAS基因野生型患者应用西妥昔单抗有总生存率获益（HR，0.27；95%CI，0.07～0.99；P＝0.034），但是完全缓解率并无差异，因此对此方案的价值需要进一步验证，目前尚不推荐在临床实践中使用。其他在辅助化疗或新辅助化疗加用伊立替康或贝伐单抗的Ⅱ期临床研究也已启动［20～22］，但均未获验证。AVACROSS研究［22］，采用 CapeOx＋贝伐单抗诱导化疗，然后卡培他滨联合贝伐单抗的同步CRT，然后手术切除的模式治疗MRI定义为“高危”的LARC，入组47例患者，接受手术治疗的45例患者，16例获得pCR（36%），另有17例患者（38%）获得病理学明显缓解，但本研究中有11例患者（24%）出现了需要外科手术再次干预的不良事件。

因此，目前不建议直肠癌放疗同时应用伊立替康，贝伐单抗或西妥昔单抗。

4 在CRT前使用诱导化疗的价值

鉴于诱导化疗较术后辅助化疗有更好的依从性和耐受性，近期有研究开始探索在LARC的术前CRT治疗中加入诱导化疗来替代或减少辅助化疗的治疗模式。西班牙的Ⅱ期GCR-3临床研究，随机分为两组，试验组CapeOx诱导化疗＋Cape／Oxa同步放化疗＋手术切除，对照组或Cape／Oxa同步放化疗＋手术切除＋术后CapeOx辅助化疗。结果显示两组患者PCR率相似，并且诱导化疗组对毒性反应有较好的耐受。2014年ASCO GI会议上，该研究报告了最终的生存结果［23］，诱导化疗并未改善生存，主要终点pCR率为14%对13%（P＝0.94），次要终点5年DFS 62.1%对64.3%（P＝0.85），5年OS 74.7%对77.9%（P＝0.64），但诱导化疗确实减少了3／4度的化疗毒性，19%对54%（P＝0.0004）。另外一项Ⅱ期临床研究随机按放化疗与手术是否应用FOLFOX诱导化疗患者分为两组［24］，两组患者并无生存差异，但是诱导化疗组存在较高的毒性反应。Ⅱ期AVACROSS试验探索了含贝伐单抗＋CapeOx作为诱导化疗的价值，结果见上。此方案可耐受并且PCR率为36%，但也许是因为贝伐单抗的加入，需要外科手术再次干预的不良事件高达24%，不得不引起重视。总之，关于直肠癌CRT治疗中诱导化疗的问题，目前尚处于研究性质，不建议应用在常规治疗中。

5 单纯化疗作为直肠癌新辅助治疗的探索

鉴于放射治疗带来的近期及远期毒副反应及并发症，业界开始探索不含放疗仅单纯化疗用于LARC的术前治疗模式。MSKCC（纽约SK纪念癌症中心）开展的小Ⅱ期研究［25］，使用FOLFOX联合贝伐单抗，术前治疗（1～4周期）诊断为Ⅱ／Ⅲ期的32例直肠癌，其中8例（25%）获得pCR，全部患者均获得R0切除，4年局部复发率为0%，4年DFS为84%，结果很令人鼓舞，值得进一步研究。基于此，由癌症临床研究同盟发起的N1048／C81001／Z6092（PROSPECT）正在进行中，该临床研究旨在分析Ⅱ期及Ⅲ期高位直肠癌患者行单纯术前化疗的有效性，探索术前新辅助化疗是否可以带来至少20%肿瘤退缩（clinicaltrials.gov NCT01515787）。

目前临床实践中对高位（如距离肛缘＞10cm）T3N0直肠癌，由于很容易达到CRM阴性的R0切除，局部复发率很低，目前NCCN和ESMO指南均推荐对该部分患者的术前治疗可单纯化疗而无需放疗。

6 短程放射治疗用于术前新辅助治疗的研究

与常规长程放疗相比，短程放疗依从性较好，患者接受度和完成度较高，因放射治疗造成的费用也会明显减少，在欧洲一直备受青睐。来自欧洲的几项研究旨在探索不联合化疗的术前短程放疗（25 Gy／5d）治疗直肠癌的疗效。瑞典的直肠癌临床试验表明，与单纯手术比较，术前短程放疗（5d）加手术治疗可切除直肠癌获得了更好的生存，降低了局部复发率。英国的MRC CR07试验纳入了1350例直肠癌患者，旨在比较如下两种治疗模式：①术前短程放疗，无术后治疗；②无术前放疗，仅采用术后治疗，包括部分选择性病例采用术后放化疗（即手术后CRM阳性患者）和手术后无肿瘤残留证据者不加术后放疗（即仅化疗）［33］。结果表明术前放疗组局部复发率显著降低，且3年无病生存率（DFS）有6%的绝对获益（P＝0.03），但未观察到两组间的总生存有差异［26，27］。荷兰 TME试验最近发表了长期（12年）随访结果［28］。分析显示与单纯手术相比，接受放疗加手术并获得阴性CRM的Ⅲ期直肠癌患者其10年生存率显著提高（50%对40%，P＝0.032）［28］。还有其他一些研究显示T1～3直肠癌接受术前短程放射治疗，尽管肿瘤的局部控制率提高了，但总生存并没有得到显著改善［29］。

鲜有研究直接比较术前短程放疗和常规术前长程放化疗的疗效。波兰的一项随机研究入组312例患者，结果显示局部复发和生存均无差异。同样地，一项澳大利亚／新西兰的研究入组326例患者随机接受短程放疗或长程放化疗，结果显示局部复发和生存均无差异［30］。

总之，与常规放疗相比，短程放疗似乎也能提高有效的局部控制，而且不影响总生存，因此，在某些情况下可能是个合适的选择。由于一般短程放疗后会立即手术，几乎不会带来肿瘤的退缩，因此，不适用于局部浸润至周围器官／结构的T4b病例，但如果此类患者不适合常规CRT，也可给予短程放疗后，延迟至8周再手术，可以获得与CRT相似的肿瘤退缩［31］。

7 CRT后临床完全缓解患者的“等待观察”策略

随着术前治疗方法及影像技术进步，一些学者认为术前放化疗后临床完全缓解（cCR）的患者可以不必行手术治疗，尤其是对那些手术可能会导致肛门括约肌功能丧失者，而采取“等待观察”（Wait &See）。2004年，巴西学者 Habr-Gama等［32］回顾性对比了71名未行手术治疗的临床完全缓解（CCR）（27%的病人）与22例（8%）临床不完全缓解但TME术后PCR患者的预后结果，数据显示非手术组5年OS及DFS分别为100%与92%，手术组分别达到88%和83%。然而，其他的研究并未有令人信服的结果，许多临床医生对这种方法也持怀疑态度［33］。

最近的一项前瞻性研究采用更加全面严格的评价标准从192位患者中挑选出21位（11%）严格意义上的CCR患者并严密细致随访，同时对比了20例PCR患者的预后因素［34］，25个月的中位随访后仅有1位非手术患者出现了局部复发，这位患者也随即接受了成功的补救手术。两组患者的长期预后并无统计学差异，非手术组2年DFS与OS分比为89%和100%，手术组分别为93%和91%。短期功能效果来说，非手术组要好很多，有更好的肠道功能评分，较低的尿失禁比例，并且10例患者避免永久结肠造口术。

尽管现存数据令人振奋，但是要想CCR后用等待观察方法应用于常规临床实践，仍需要进行更多的长期严密随访的大样本临床研究。目前的主要难点在于如何更加准确的判断cCR，以及采用等待观察策略的患者能否有条件接受密切随访，笔者单位曾有几位类似患者，因为随访不及时，多数在复发后丧失了根治性补救手术的机会。目前，该策略不推荐常规应用，可考虑用于那些拒绝手术的患者或临床试验者。

综上所述，LARC的术前新辅助治疗，近些年来取得了长足的进展。但由于除了氟化嘧啶类药物，用于CRT的其他药物均未取得突破，使得术前CRT的研究进入了一个平台。而在我国，直肠癌的发病率相对较高，同时LARC的比例也很高，与之相反的是，我国直肠癌的术前新辅助放化疗开展还很不普遍，因此，如何在国内推广和普及目前全球已经取得的规范和共识，则显得尤其重要。

表1 奥沙利铂在直肠癌术前CRT中的主要临床研究

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