冠状动脉慢血流的影响因素：一项基于病例-对照研究的Meta分析

李慧，李超民，彭利静，刘薇，叶明霞，拓步雄

· 循证理论与实践 · 论著 ·

冠状动脉慢血流的影响因素：一项基于病例-对照研究的Meta分析

李慧，李超民，彭利静，刘薇，叶明霞，拓步雄

目的探讨冠状动脉慢血流（CSF）现象的影响因素，为冠状动脉慢血流的防治与诊断提供依据与参考。方法收集2000年1月1日至2014年12月31日间国内外公开发表的有关冠状动脉慢血流现象的病例-对照研究，应用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果本研究最终纳入24篇文献，累计冠状动脉慢血流病例1385例，对照病例1558例。Meta分析结果显示：吸烟显著增加慢血流1.87倍的发病风险（OR=1.87，95%CI：1.56～2.24，P＜0.00001）；高血压显著增加慢血流1.24倍的发病风险（OR=1.24，95%CI：1.03～1.48，P=0.02）；此外，CSF患者与对照组患者在血浆低密度脂蛋白（LDL）（MD=0.12，95%CI：0.04～0.19，P=0.003）、高密度脂蛋白（HDL）（MD=-0.06，95%CI：-0.09～-0.02，P=0.002）、尿酸（MD=34.46，95%CI：18.99～49.93，P＜0.0001）、内皮素1（ET-1）（MD=1.18，95%CI：0.97～1.38，P＜0.0001）、体质指数（BMI）（MD=1.24，95%CI：0.62～1.86，P＜0.0001）、三酰甘油（TG）（MD=0.14，95%CI：0.04～0.23，P=0.003）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）（MD=0.83，95%CI：0.45～1.21，P＜0.0001）、同型半胱氨酸（Hcy）（MD=4.27，95%CI：3.06～5.48，P＜0.00001）、血红蛋白水平（MD=0.38，95%CI：0.09～0.67，P=0.01）以及白细胞水平（MD=0.34，95%CI：0.18～0.50，P＜0.0001）差异有统计学意义；而两组患者在糖尿病发生率（OR=1.24，95%CI：0.97～1.58，P=0.09）和血小板水平（MD=3.26，95%CI：-3.97～10.48，P=0.38）无明显差异。结论当前证据显示，吸烟、高血压、高体质指数，高尿酸、TG、LDL、ET-1、hs-CRP、Hcy、血红蛋白以及高白细胞水平可能为CSF现象的危险因素，高HDL水平可能为保护因素。但该结论尚需进一步开展高质量的前瞻性研究进行验证。

冠状动脉慢血流；影响因素；Meta分析；病例-对照研究

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型2000年1月1日至2014年12月31日国内外公开发表的相关病例-对照研究。文种限中、英文。

1.1.2 研究对象冠状动脉造影（CAG）提示心外膜主要冠状动脉无明显病变，有或无血流灌注延迟现象的患者，性别、年龄不限。

1.1.3 暴露因素按患者是否存在CSF将其分为病例组和对照组。CSF的诊断采用TIMI血流计帧法[3]。

1.1.4 结局指标分析吸烟、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、尿酸、内皮素1（ET-1）、体质指数（BMI）、三酰甘油（TG）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、血红蛋白、血小板、白细胞水平等可能的CSF危险因素在病例组和对照组间的差异。

1.1.5 排除标准①综述文献；②研究样本量过少或无对照组的文献；③相同作者相似内容的重复报告；④原始数据不完整，无法利用的文献。

1.2 检索策略计算机检索PubMed、CNKI、VIP和WanFang Data，查找公开发表的有关CSF的病例-对照研究，检索时限均为2000年1月1日至2014年12月31日。采用主题词、关键词进行检索。中文检索词包括冠状动脉慢血流、慢血流、病例-对照研究等；英文检索词包括Coronary slow flow、CSF、case-control study等。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的数据提取表提取资料，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、病例采集地点及时间等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③病例组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、性别比例、年龄等；④结局指标：吸烟、LDL、HDL、尿酸、ET-1、BMI、TG、hs-CRP、Hcy、高血压、糖尿病、血红蛋白、血小板、白细胞水平。之后，采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale）[4]对纳入研究从病例组与对照组选择方法、病例组与对照组的可比性、接触暴露评估方法三方面进行方法学质量评价。

1.4 统计学处理采用 Excel 软件进行数据录入，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）、计数资料采用比值比（OR）为效应分析统计量，二者均给出其95%可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，检验水准为α=0.1。如各研究结果间无统计学异质性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），则分析其异质性来源，根据可能导致异质性的因素进行亚组分析。采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

根据GB1731-79标准,把光敏涂料涂于表面光滑的专用铁片上,置于光固化机中，在100%的光强下固化120 s,固化完全后，使用QTX型漆膜柔弹性试验器将试板测试固化膜柔韧性能，以漆膜不发生裂纹和剥落现象所通过的最小直径轴棒为柔韧性指标。

2 结果

2.1 研究资料的基本特征与质量评价本研究共收集105篇相关文献，根据以上纳入和排除标准，经筛选后纳入本次Meta分析的文献共24篇[5-28]，均为CSF相关的病例-对照研究，病例涉及地点包括中国、土耳其、以色列三国的多个省市，累计CSF病例1385例，对照病例1558例。纳入研究的基本特征见表1，方法学质量评价结果见表2。

2.2 CSF各影响因素的meta分析结果

2.2.1 吸烟对CSF发生的影响共23项研究（n=2759）报告了吸烟对CSF发生的影响。固定效应模型Meta分析结果显示，吸烟对CSF现象的发生有明显影响，差异具有显著统计学意义（OR=1.87，95%CI：1.56～2.24，P＜0.00001）（图1）。

2.1.2 高血压对CSF发生的影响共19项研究（n=1074）报告了高血压对CSF发生的影响。固定效应模型Meta分析显示，高血压对CSF现象的发生有明显影响，差异有统计学意义（OR=1.24，95%CI：1.03～1.48，P=0.02）（图2）。

2.1.3 糖尿病对CSF发生的影响共18项研究（n=2329）报告了糖尿病对CSF发生的影响。固定效应模型Meta分析结果显示，未发现糖尿病对CSF现象的发生具有明显影响，差异未表现出统计学意义（OR=1.24，95%CI：0.97～1.58，P=0.09）（图3）。

2.1.4 BMI对CSF发生的影响共19项研究（n=2427）报告了BMI对CSF发生的影响。随机效应模型Meta分析结果显示，BMI对CSF现象的发生具有明显影响，差异有显著统计学意义（MD=1.24，95%CI：0.62～1.86，P＜0.0001）（图4）。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.1.5 临床常见生化指标对CSF发生的影响共18项研究（n=2024）报告了LDL水平。固定效应模型Meta分析结果显示，病例组LDL水平高于对照组，其差异有统计学意义（MD=0.12，95%CI：0.04～0.16，P=0.003）（表3）。

图1 吸烟对CSF发生影响的Meta分析

图2 高血压对CSF发生影响的Meta分析

图3 糖尿病对CSF发生影响的Meta分析

图4 BMI对CSF发生影响的Meta分析

共3项研究（n=331）报告了ET-1水平。随机效应模型Meta分析结果显示，病例组的ET-1水平高于对照组，其差异有统计学意义（MD=1.18，95%CI：0.97～1.38，P＜0.00001）（表3）。

共16项研究（n=1733）报告了TG水平。固定效应模型Meta分析结果显示，病例组的TG水平高于对照组，其差异有统计学意义（MD=0.14，95%CI：0.04～0.23，P=0.003）（表3）。

共7项研究（n=886）报告了hs-CRP水平。随机效应模型Meta分析结果显示，病例组的hs-CRP水平高于对照组，差异有统计学意义（MD=0.83，95%CI：0.45～1.21，P＜0.0001）（表3）。

共2项研究（n=88）报告了Hcy水平。固定效应模型Meta分析结果显示，病例组的Hcy水平高于对照组，其差异有统计学意义（MD=4.27，95%CI：3.06～5.48，P＜0.00001）（表3）。

2.1.6 血常规部分指标对CSF发生的影响共9项研究（n=1061）报告了血红蛋白水平。随机效应模型Meta分析结果显示，病例组的血红蛋白水平高于对照组，其差异有统计学意义（MD=0.38，95%CI：0.09～0.67，P=0.01）（表4）。

共9项研究（n=1297）报告了血小板计数。固定效应模型Meta分析结果显示，两组患者的血小板计数无明显差异（MD=3.26，95%CI：-3.97～10.48，P=0.38）（表4）。

共10项研究（n=1761）报告了白细胞计数。固定效应模型Meta分析结果显示，病例组的白细胞计数高于对照组，其差异有统计学意义（MD=0.34，95%CI：0.18～0.50，P＜0.0001）（表4）。

表3 常见生化指标与CSF现象相关性分析

2.3 发表偏倚分析采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。结果如图5所示：漏斗图对称性较好，说明存在的发表偏倚较小。

表4 血常规部分指标与CSF现象相关性分析

3 讨论

CSF是一个多因素引起的疾病，随着冠状动脉介入诊疗技术的普及，CSF越来越受到重视。然而，目前对于CSF发病机制的研究仅限于探讨单因素或有限因素与CSF发生相关性。例如，CSF与动脉弹性相关性的研究[10]，红细胞变形与聚集对CSF发生的影响[29]，以及内皮功能紊乱、颈动脉厚度与CSF相关性研究等[30-32]。且目前国内外关于SCF的研究大多数样本量较小，影响结果的可信性。因此，为进一步明确与CSF相关的危险因素，为临床CSF的预防提供依据，本研究收集了自2000年1月至2014年12月国内外公开发表的涉及CSF相关因素的24个病例-对照研究，采用Meta分析的方法对SCF相关的危险因素进行了系统评价。

内皮素（ET-1）是调节心血管功能的重要因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用，是评价内皮功能损伤具有代表性的血浆指标。本研究结果显示，血浆ET-1水平的增高可明显增加罹患CSF的风险。有研究报道，吸烟可以通过降低一氧化氮（NO）生物利用度、增加ET-1释放以及直接损伤内皮细胞来影响血管内皮的功能[33]。本研究中，吸烟者罹患CSF的风险是非吸烟人群的1.87倍，为导致CSF发生的危险因素。另有报道称家族病史如糖尿病或高血压以及体质指数过高等因素都易诱发CSF，尤其对于BMI＞28 kg/m2的肥胖人群，心血管疾病的发生率更高[34]。本研究结果显示，高血压患者罹患CSF的风险是非高血压人群的1.24倍，高BMI、高LDL以及高TG同样为CSF发生的危险因素。分析原因可能为，在肥胖、吸烟、高血压等不良因素刺激下，血管内皮易出现功能失调、导致血管舒张功能下降、内皮结构损害[35]，进而损伤血管张力以及血管稳态的维持[33]。因此，戒烟、合理控制血压、血脂，减轻体重，改善血管内皮功能，对于CSF的防治有重要意义。

尿酸是人体内嘌呤代谢的最终产物，具有促进脂质过氧化，增加氧化应激的功能，能够促使动脉粥样硬化斑块形成、增加血管阻力的作用[36]。另外，它的形成多伴随自由基、过氧化氢等活性氧生成，而活性氧能够参与炎症反应灭活NO，导致血管内皮损伤与功能不良，易引发CSF[37,38]。高尿酸血症患者析出的尿酸结晶，沉积于血管内壁，从而直接损伤血管内膜[39]。本研究中，高尿酸作为CSF发生的危险因素之一，可显著增加CSF的罹患风险。

白细胞与血小板均为血液中重要的免疫分子，在机体发生炎症或其他疾病时首先做出反应。已有研究证明血小板与心血管、心肌梗塞等相关疾病密切相关[40]。血小板容积增加、血小板功能失调和黏附凝聚增加均可改变血流速度影响冠状动脉血流[11]。本研究结果提示，白细胞计数的增加为罹患CSF的危险因素，而血小板计数的增加对是否更易罹患CSF无明显影响，这与此前报道所得结论有所不同，分析原因可能与本研究中纳入人群种族的多样性相关（涉及多个国家和地区），这一点需在今后的研究中进一步探讨。

本系统评价结果显示，HDL为预防CSF发生的保护因素，可减少CSF发生的几率。分析原因为HDL可将蓄积于末梢组织的游离胆固醇与血液循环中脂蛋白或与某些大分子结合而运送到各组织细胞，促进了组织细胞内胆固醇的清除，从而改善血管功能。

Meta分析是对以往研究结果的综合分析[41]。本研究的优点在于文献筛选严格按照纳入和排除标准进行，且样本量较大，结果稳定可靠。但除Meta分析本身的缺点外，本分析还存在以下局限性：基于本研究所纳入文献均为已发表的文献，因此存在一定的发表偏倚；文中所涉及的人群涵盖了不同的国别和种族，可能会对某些指标的统计造成影响；某些结局指标包含的研究数较少，在纳入研究结果间存在异质性的情况下无法进行有效的亚组分析，亦会对结果产生一定的影响。针对本研究的局限性，在今后研究应进一步对CSF与血常规相关指标及糖尿病的相关性进行研究。

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Influential factors of coronary slow flow phenomenon: a Meta-analysis based on case-control study

LI Hui*, LI Chao-min, PENG Li-jing, LIU Wei, YE Ming-xia, TUO Bu-xiong.*Department of Cardiovasology, Chinese PLA 451 Hospital, Xi'an, 710054, China.

TUO Bu-xiong, E-mail: huanghai598@163.com

ObjectiveTo study the influential factors of coronary slow flow phenomenon (CSFP), and provide the evidence and reference for prevention and treatment of coronary slow flow.MethodsThe case control studies on CSFP published in China and other countries were collected from 2000 to 2014, and given comprehensive reviews by using Meta-analysis software.ResultsThere were totally 24 documents included involving 1385 CSFP cases and 1558 control cases. The results of Meta-analysis showed that smoking increased CSFP risk by 1.87 times (OR=1.87, 95%CI: 1.56～2.24, P＜0.00001), and hypertension increased CSFP risk by 1.24 times (OR=1.24, 95%CI: 1.03～1.48, P=0.02). The differences between CSFP cases and control cases in LDL (MD=0.12, 95%CI: 0.04～0.19, P=0.003), HDL (MD=-0.06, 95%CI: -0.09～0.02, P=0.002), uric acid (MD=34.46, 95%CI: 18.99～49.93, P＜0.0001), ET-1 (MD=1.18, 95%CI: 0.97～1.38, P＜0.0001), BMI (MD=1.24, 95%CI: 0.62～1.86, P＜0.0001), TG (MD=0.14, 95%CI: 0.04～0.23, P=0.003), hs-CRP (MD=0.83, 95%CI: 0.45～1.21, P＜0.0001), Hcy (MD=4.27, 95%CI: 3.06～5.48, P＜0.00001), hemoglobin level (MD=0.38, 95%CI: 0.09～0.67, P=0.01) and WBC level (MD=0.34, 95%CI: 0.18～0.50, P＜0.0001) had statistical significance. The incidence of diabetes (OR=1.24, 95%CI: 0.97～1.58, P=0.09) and platelet (MD=3.26, 95%CI: -3.97～10.48, P=0.38) had no significant difference between 2 groups.ConclusionThe current evidence suggests that smoking, hypertension, and high BMI, uric acid, TG, LDL, ET-1, hs-CRP, Hcy, hemoglobin level and WBC level may be risk factors of CSFP, and high HDL may be protective factor. The conclusion requires further prospective studies with high-quality for validation.

Coronary slow flow; Influential factors; Meta-analysis; Case-control study冠状动脉慢血流（coronary slow flow，CSF） 现象是指冠状动脉造影中未发现冠状动脉存在明显病变，而冠状动脉前向血流灌注明显延迟的现象[1]。CSF现象以胸闷、胸痛等症状为临床表现，严重的患者需要反复住院治疗，甚至可发生恶性心律失常及心源性猝死[2]。迄今为止，CSF现象已发现近30年，但关于其病理生理机制至今仍不明确，尚无规范有效的治疗方案。关于CSF现象影响因素的分析也仅侧重于单一因素，缺乏系统性评价。本研究对2000年至2014年国内外发表的关于CSF发生中所涉及的诸多因素，应用Meta分析的方法进行综合定量评价，以筛选CSF的保护因素和危险因素，为预防CSF的发生提供证据。

R543.4

A

1674-4055(2015)06-0731-06

2015-03-16）

（责任编辑：田国祥）

710054 西安,解放军第四五一医院心血管内科

拓步雄,E-mail:huanghai598@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.03