磷酸西格列汀联合不同剂量二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效观察

姚璐，张薇，武云涛，田国祥，王晓兵，夏常泉，张峰

· 论著 ·

磷酸西格列汀联合不同剂量二甲双胍治疗2型糖尿病的临床疗效观察

姚璐，张薇，武云涛，田国祥，王晓兵，夏常泉，张峰

目的观察磷酸西格列汀和不同剂量二甲双胍联合治疗2型糖尿病患者的疗效及安全性。方法纳入2012年9月至2014年11月在北京军区总医院就诊的2型糖尿病患者90例，其中男性52例，女性38例，年龄28～74岁，平均年龄（51.5±9.3）岁。随机将患者分为低剂量联合组，高剂量联合组和单药治疗组，每组各30例。比较治疗前和治疗24周后三组患者空腹血糖（FBG）、餐后2小时血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。记录低血糖、胃肠道不适等不良反应。结果治疗24周后，低剂量联合组及高剂量联合组所致的FBG、2hPBG及HbA1c的下降明显分别优于磷酸西格列汀单药治疗组，差异有统计学意义（P均＜0.05），且高剂量联合组较低剂量联合组的降糖效果更明显，但两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间三组患者各有1例发生低血糖（3.33% vs. 3.33% vs. 3.33%，P＞0.05），高剂量联合组有1例患者出现轻微的胃肠道不适，未予特殊处理，逐渐减轻直至消失。结论磷酸西格列汀与二甲双胍联合治疗降低血糖优于磷酸西格列汀单药治疗，且高剂量联用降糖效果更明显，安全性良好。

2型糖尿病；磷酸西格列汀；盐酸二甲双胍

随着全球糖尿病患病率的逐年升高，有关糖尿病的研究也不断深入。有研究发现[1]，2型糖尿病是一种受基因、环境等多种因素影响的慢性代谢性疾病。而针对各种途径的降糖药物亦层出不穷。二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂为肠促胰岛素衍生而来的新型口服降糖药物，不仅能够改善患者血糖、促进胰岛β细胞增殖，还具有心血管保护作用，引起广泛关注[2]。磷酸西格列汀（SGLT）是美国FDA第一个批准上市的DPP-4抑制剂。本研究拟观察近12周内从未接受过任何降糖药物治疗的2型糖尿病患者，应用磷酸西格列汀和不同剂量的二甲双胍联合治疗的降糖疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组纳入2012年9月至2014年11月在北京军区总医院就诊的2型糖尿病患者90例，其中男性52例，女性38例，年龄28～74岁，平均年龄（51.5±9.3）岁。随机将患者分为低剂量联合组，高剂量联合组和单药治疗组，每组各30例。所有入组患者均需符合以下条件：①符合1999年WHO定义的2型糖尿病的诊断标准；②近12周内均未接受过任何降糖药物治疗；③7.5%≤HbA1c≤11%。排除感染、糖尿病酮症及高血糖高渗状态患者。三组患者的性别、年龄、体质指数（BMI）及入组时的血糖、HbA1c等比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 给药方法低剂量联合组口服磷酸西格列汀（默沙东公司生产，批号：K005115）100 mg，1/日，盐酸二甲双胍（施贵宝公司生产，批号：1411145）500 mg，2/日。高剂量联合组口服磷酸西格列汀100 mg，1/日，盐酸二甲双胍850 mg，2/日。单药治疗组仅口服磷酸西格列汀100 mg，1/日。观察治疗时间为24周。所有患者均维持合理的饮食和运动控制。

1.2.2 观察指标所有患者在治疗前和治疗24周后空腹抽血，检测空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。采用葡萄糖氧化酶法检测FBG和2hPBG，采用高压液相色谱仪测定HbA1c。记录低血糖、胃肠道不适等不良反应，以及肝肾功能异常、胰腺疾病的发生情况。

1.3 统计学方法用SPSS 17.0软件进行数据处理，对治疗24周后三组观察指标相对基线水平的变化进行两两比较，组间比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后各项指标的组间比较治疗24周后，低剂量联合组及高剂量联合组所致的FBG、2hPBG及HbA1c的下降明显分别优于磷酸西格列汀单药治疗组，差异有统计学意义（P均＜0.05），且高剂量联合组较低剂量联合组的降糖效果更明显，但两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 不良反应治疗期间三组患者各有1例发生低血糖（3.33% vs. 3.33% vs. 3.33%，P＞0.05），高剂量联合组有1例患者出现轻微的胃肠道不适，主要表现为食欲下降、轻微恶心，未予特殊处理，随着用药时间的延长症状逐渐减轻直至消失。所有患者未有肝肾功能异常和胰腺炎等不良事件发生。

3 讨论

2型糖尿病是一类常见的慢性代谢性疾病，占糖尿病患者总数的90%以上[3]。心血管疾病是2型糖尿病的常见并发症，也是导致患者死亡的常见原因[4]。DPP-4抑制剂是近年来上市的新型口服降糖药物。DPP-4又称CD26，在淋巴细胞和单核细胞等多种细胞表面表达，参与免疫调节。DPP-4是以二聚体形式存在的特异性较高的丝氨酸蛋白酶，在体内主要促使胰岛血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）降解失活。研究证实[5]，2型糖尿病患者循环中有活性的GLP-1水平显著下降。有证据表明[6]，GIP在高脂饮食导致的肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病中发挥作用。GLP-1是机体在营养摄入时释放的一类肠促胰岛素，在体内不稳定，易被DPP-4降解，半衰期只有2～5 min。它能够促进胰岛素基因的转录、胰岛素的分泌，提高受体对胰岛素的敏感性，从而达到降低血糖的目的[7]。因此，GLP-1和GIP都能促使胰岛细胞分泌胰岛素[8]。DPP-4抑制剂可以选择性的作用于DPP-4，具有较高的选择性和亲和性，从而减少GLP-1的降解使分泌胰岛素增加，并减少肝脏葡萄糖的合成，控制血糖。有研究表明[9]，DPP-4抑制剂除了具有稳定血糖、改善β细胞功能、低血糖风险发生率低等优势，还具有重要的心血管保护作用，主要表现在降低血压、调节血脂、抗炎、抗动脉粥样硬化，并能减少心肌梗死面积、减轻心肌缺血再灌注损伤，增加心肌细胞的再生、改善心功能、保护血管内皮等作用。DPP-4抑制剂可增加胰岛素分泌，二甲双胍有增加胰岛素敏感性的作用，因此二者在降糖机制上互补，具有协同降血糖的作用[10]。另外，目前研究已经证实，二甲双胍还能够降低血清中DPP-4的活性[11]。

本研究显示，治疗24周后，磷酸西格列汀联合不同剂量的二甲双胍治疗组所致的FBG、PBG及HbA1c的下降均明显优于磷酸西格列汀单药治疗组，且高剂量二甲双胍组较低剂量二甲双胍组的降糖效果更明显。治疗期间各组低血糖及胃肠道不良反应的发生率相似，未有肝肾功能异常和胰腺炎等不良事件发生。

表1 治疗24周后三组观察指标相对基线水平的变化进行两两比较的分析结果和95%CI

综上所述，对于近12周内未经降糖药物治疗的2型糖尿病患者联合应用磷酸西格列汀和二甲双胍治疗，不仅可良好地控制血糖，且具有良好的安全性，为糖尿病治疗带来了更多的选择，值得临床推广应用。

[1] 李闻,田浤,高向东,等. 基于胰高血糖素样肽_1的2型糖尿病治疗研究进展[J]. 药物生物技术,2013,20(1):68-71.

[2] Cobble ME,Frederich R. Saxagliptin for the treatment of type 2diabetes mellitus:assessing cardiovascular data[J]. Cardiovasc Diabetol,2012,11:6.

[3] 黄建全,王观春. 二肽基肽酶Ⅳ抑制家族的对比简介[J]. 药品评价,2013,10(13):32-7.

[4] Smyth S Heron. Diabetes and obesity:the twin epidemics[J]. Nat Med,2006,12(1):75-80.

[5] Drucker DJ,Nauck MA. The incretin system:glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes[J]. Lancet,2006,368(9548):1696-705.

[6] Flatt PR. Dorothy Hodgkin lecture 2008. Castric inhibitory polypeptide(GIP) revisited:a new therapeutic target for obesitydiabetes[J]. Diabet Med,2008,2(7):759-64.

[7] 王小彦,王玉丽,周伟澄,等. 近几年治疗糖尿病热点靶点的研究进展[J]. 世界临床药物, 2000,30(8):487-97.

[8] 郝群,徐孝人,蔡正艳,等. 二肽基肽酶-4抑制剂构效关系研究进展[J]. 综述评论,2009,30(8):487-98.

[9] 杨文英. DPP-4抑制剂的心血管保护作用[J]. 中华内分泌代谢杂志,2014,30(1):79-82.

[10] 粟娜. 新型降糖药—二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂临床应用进展[J]. 疑难病杂志,2014,13(5):536-9.

[11] 汝颖,任安,叶山东,等. 二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂心血管保护作用的研究进展[J]. 中华内分泌代谢杂志,2014,30(3):258-60.

Clinical efficacy of sitagliptin phosphate combining metformin in different doses in treatment of type 2 diabetes mellitus

YAO Lu*, ZHANG Wei, WU Yun-tao, TIAN Guo-xiang, WANG Xiao-bing, XIA Chang-quan, ZHANG Feng.*Department of Forth Cadre Ward, General Hospital of PLA Beijing Military Area Command, Beijing 100700, China.

YAO Lu, E-mail: luluheng@126.com

ObjectiveTo observe the curative effect and safety of sitagliptin phosphate combining metformin in different doses in treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsT2DM patients (n=90, male 52, female 38, aged from 28 to 74 and average age=51.5±9.3) were chosen from Sept. 2012 to Nov. 2014, and divided randomly into low-dose combining group, high-dose combining group and single drug group (sitagliptin phosphate, each n=30). The levels of fasting blood glucose (FBG), 2-hour postprandial blood glucose (2-hPBG) and glycated hemoglobin (HbAlc) were compared in 3 groups before and after treatment for 24 w. The adverse reactions including hypoglycemia and gastrointestinal discomfort were recorded.ResultsThe levels of FBG, 2-hPBG and HbA1c decreased in low-dose combining group and high-dose combining group compared with single drug group after treatment for 24 w (all P＜0.05). The hypoglycemic effect was significant in high-dose combining group compared with low-dose combining group (P＞0.05). There was each 1 case of hypoglycemia respectively in 3 groups (3.33% vs. 3.33% vs. 3.33%, P＞0.05), and 1 case of gastrointestinal discomfort in high-dose combining group and alleviated gradually until disappeared without any special treatment.ConclusionSitagliptin phosphate combining metformin has more significant hypoglycemic effect than single sitagliptin phosphate with higher safety.

Type 2 diabetes mellitus; Sitagliptin phosphate; Metformin

R587.1

A

1674-4055(2015)06-0807-02

2015-07-10）

（责任编辑：姚雪莉）

100700 北京,北京军区总医院干四科

姚璐,E-mail:luluheng@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.26