糖尿病患者认知功能与海马体积及其神经生化指标变化的关系

虎子颖，赵志刚，袁慧娟，王梅云，张会峰，郑瑞芝，白 岩



·论著·

糖尿病患者认知功能与海马体积及其神经生化指标变化的关系

虎子颖，赵志刚，袁慧娟，王梅云，张会峰，郑瑞芝，白 岩

目的 探讨2型糖尿病(T2DM)患者轻度认知功能障碍(MCI)与海马体积及其神经生化指标的关系。方法 选择2011年9月—2012年9月郑州大学人民医院内分泌科住院的T2DM患者及同期于医院接受健康检查的非糖尿病患者。应用蒙特利尔认知评估(MoCA)量表测评认知功能，选择T2DM轻度认知功能障碍患者(T2DM-MCI组)25例，T2DM认知功能正常患者(T2DM-NC组)35例，糖耐量正常并认知功能正常对照者(NGT-NC组)25例进行比较研究。对受试者行磁共振海马成像及磁共振波谱采集，并计算海马体积，波谱分析海马内物质。结果 T2DM-MCI组MoCA量表评分〔(23.0±1.2)分〕与T2DM-NC组〔(27.9±1.3)分〕、NGT-NC组〔(28.1±1.0)分〕比较，差异有统计学意义(F=150.524，P<0.05)。T2DM-MCI组视空间与执行功能、语言、延迟回忆维度评分与T2DM-NC组、NGT-NC组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM-MCI组双侧海马体积〔左(2.42±0.31)cm3、右(2.44±0.35)cm3〕均小于T2DM-NC组〔左(3.09±0.28)cm3、右(3.03±0.24)cm3〕、NGT-NC组〔左(3.22±0.23)cm3、右(3.13±0.29)cm3〕，差异有统计学意义(P<0.05)；T2DM-NC组与NGT-NC组比较，双侧海马体积差异无统计学意义(P>0.05)。T2DM-MCI组双侧N-乙酸天门冬氨酸/肌酐(NAA/Cr)〔左(0.9±0.3)、右(0.9±0.2)〕低于T2DM-NC组〔左(1.1±0.3)、右(1.1±0.2)〕、NGT-NC组〔左(1.7±0.2)、右(1.8±0.2)〕，T2DM-NC组双侧NAA/Cr低于NGT-NC组(P<0.05)。T2DM-MCI组〔左(1.0±0.2)、右(1.1±0.2)〕、T2DM-NC组〔左(1.1±0.3)、右(1.1±0.3)〕及NGT-NC组〔左(1.0±0.2)、右(1.0±0.2)〕双侧胆碱复合物(CHO)/Cr比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。T2DM-MCI组双侧肌醇(MI)/Cr〔左(0.9±0.3)、右(1.1±0.2)〕高于T2DM-NC组〔左(0.7±0.2)、右(0.9±0.2)〕、NGT-NC组〔左(0.4±0.1)、右(0.4±0.2)〕，T2DM-NC组双侧MI/Cr高于NGT-NC组(P<0.05)。MoCA量表评分与左侧及右侧海马体积呈正相关(r=0.858、0.537，P<0.05)。结论 T2DM-MCI患者的视空间与执行功能、语言、延迟回忆均受到损害；T2DM认知功能障碍与海马体积缩小相关；NAA降低及MI的升高可能是导致海马体积缩小的物质基础；海马体积测定及磁共振波谱在T2DM-MCI诊断及疾病监测方面有重要价值。

认知障碍；糖尿病，2型；蒙特利尔认知评估；海马；磁共振成像

虎子颖，赵志刚，袁慧娟，等.糖尿病患者认知功能与海马体积及其神经生化指标变化的关系[J].中国全科医学，2015，18(11)：1245-1249.[www.chinagp.net]

Hu ZY,Zhao ZG,Yuan HJ,et al.Relationship of diabetic cognitive function to hippocampal volume and its neurochemical changes[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1245-1249.

2型糖尿病(T2DM)可引起中枢神经系统损害，糖尿病患者中60%～70%存在不同程度认知功能障碍[1]。对糖尿病相关的脑组织损害研究越来越多[2]。磁共振成像和磁共振波谱可提供大脑解剖结构、功能及代谢等多方面的信息。蒙特利尔认知评估(MoCA)量表是由Nasreddine等[3]经过临床探索研制并经试验证实，可用于快速筛查轻度认知功能障碍(MCI)。本研究主要应用MoCA量表测评患者认知功能，借助于磁共振成像及磁共振波谱分析技术，分析T2DM-MCI者、T2DM认知功能正常(T2DM-NC)者、糖耐量正常并认知功能正常(NGT-NC)者的差异，探讨T2DM认知功能损害的特征性改变，为T2DM-MCI的早期诊断提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例纳入标准 (1)依据1999年世界卫生组织(WHO)制定的标准明确诊断为T2DM；(2)年龄50～75岁；(3)主诉记忆力减退，并经他人证实；(4)经MoCA量表评估存在认知障碍，MoCA量表评分<26分；(5)临床痴呆分级量表(CDR)评分≥0.5分，遗忘型CDR记忆项得分≥0.5分；(6)总认知功能充分保存，简易智力状态检查(MMSE)量表[4]评分≥24分；(7)日常生活活动良好或有轻微损害，工具性日常生活活动(IADL)得分≥16分；(8)有足够的视觉和听觉分辨力接受神经心理学测试；(9)MCI筛选前12个月内经颅脑CT或MRI检测无感染、梗死或其他局灶性损伤的证据，也无相关临床症状。

1.3 临床资料 选择2011年9月—2012年9月郑州大学人民医院内分泌科住院的T2DM患者及同时期接受健康检查的非糖尿病患者。参照2006年欧洲阿尔茨海默病协会(EADC)MCI工作小组提出的诊断程序[5]，根据MoCA量表评分选择T2DM-MCI患者25例(T2DM-MCI组)，其中男15例、女10例，年龄50～72岁，平均(60.1±5.9)岁，受教育年限(9.8±3.7)年；T2DM-NC患者35例(T2DM-NC组)，其中男21例、女14例，年龄52～75岁，平均(59.4±5.0)岁，受教育年限(9.9±4.0)年；另选择NGT-NC者25例(NGT-NC组)，其中男15例、女10例，年龄51～70岁，平均(58.2±4.7)岁，受教育年限(9.6±4.3)年。3组性别(χ2<0.01,P>0.05)、年龄(F=0.837,P=0.437)、受教育年限(F=0.037,P=0.964)间差异无统计学意义。

1.4 方法

1.4.1 一般资料收集 入组时均登记个人基本信息及一般情况。采集所有受试者病历资料，包括性别、年龄、受教育年限、身高、体质量、糖尿病病程及血压等。

1.4.2 量表测评 3组受试者均行MoCA量表、MMSE、CDR、IADL、哈金斯基缺血量表(HIS)、医院焦虑抑郁量表(HADS)测评。测评人员经过严格专业培训，采用统一调查表和标准化用语，尽量避免环境干扰。

1.4.3 海马体积测定 采用Siemons Magnetom Trio Tim 3.0T MR成像仪行颅脑MRI扫描，定位于正中矢状面，作平行于脑干长轴的冠状斜切面扫描，前界至白质前联合，后界至白质后联合。扫描参数采用T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列(T1WI 3D MP RAGE)，重复时间(TR)1 900 ms，回波时间(TE)2.52 ms，层厚1 mm，翻转角9°，矩阵256×246,体素大小1 mm×1 mm×1 mm。采用8通道头部线圈。将所得图像传入磁共振成像仪自带的工作站上进行横断面及矢状面重建，并调节到最佳对比度。将图像数据存入光盘，以备图像分割。主要在斜冠状位上对海马图像进行分割。在横断面、冠状面及矢状面3个层面上同时显示海马。高场强MRI清晰显示海马头、体、尾。 将勾画的每一层面积(S)逐个相加，乘以层厚，得出单侧海马的绝对体积(V)，V=(S1+S2+……+Sn)×层厚。为消除个体颅脑大小对上述数据的影响，本研究对海马体积进行标准化处理，V标=V原×V均/Vn。V标为海马体积的标准化，V原为海马脑部的绝对体积，V均为平均颅腔体积，Vn为受试者颅腔的体积。

1.4.4 海马波谱采集 首先沿海马长轴快速定位成像，根据轴面确定感兴趣区(ROI)，并以T1WI矢状面、斜冠状面方向的定位图为参考，选取包含整个海马头部、体部、尾部的灰质，要尽量避开接触颅底及脑脊液。1H-MRS数据扫描采用的是二维(2D)多体素的采集方法[6]，TR 1 700 ms，TE 135.00 ms，翻转角90°，层厚1 mm，视野16 cm×16 cm，矩阵16×16，体素大小10 mm×10 mm×15 mm。扫描时间为413 s。尽量避开气腔、颅骨、脑脊液及脂肪。尽量选取包含海马头、体、尾的灰质，避免接触颅底结构及脑脊液，体素体积设定一般根据个体差异而定，同一个体的双侧ROI要大小一致。以肌酐(Cr)为内参照并计算代谢物的相对浓度(见图1、2)。

图1 糖尿病患者海马磁共振波谱定位图

Figure 1 The MR spectrum obtained from the hippocampus of diabetic patients

图2 正常人海马磁共振波谱定位图

Figure 2 The MR spectrum obtained from the hippocampus of normal control

2 结果

2.1 MoCA量表评分比较 3组MoCA量表评分及视空间与执行功能、语言、延迟回忆维度评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中T2DM-MCI组MoCA量表评分及视空间与执行功能、语言、延迟回忆维度评分低于T2DM-NC组、NGT-NC组，差异有统计学意义(P<0.05)；T2DM-MCI组命名、注意、抽象、定向维度评分与T2DM-NC组、NGT-NC组比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 海马体积比较 T2DM-MCI组双侧海马体积均小于T2DM-NC组、NGT-NC组，差异有统计学意义(P<0.05)；T2DM-NC组与NGT-NC组双侧海马体积比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 海马波谱比较 T2DM-MCI组双侧N-乙酰天门冬氨酸(NAA)/Cr低于T2DM-NC组、NGT-NC组，T2DM-NC组双侧NAA/Cr低于NGT-NC组(P<0.05)。3组双侧胆碱复合物(Cho)/Cr间差异无统计学意义(P>0.05)。T2DM-MCI组双侧肌醇(MI)/Cr高于T2DM-NC组、NGT-NC组，T2DM-NC组双侧MI/Cr高于NGT-NC组(P<0.05，见表3)。

2.4 相关性分析 Pearson相关分析显示，T2DM-MCI患者的MoCA量表评分与海马左侧体积(r=0.858，P<0.001)及右侧体积(r=0.537，P=0.006)均呈正相关。

表1 3组受试者MoCA量表评分比较分)

注：NGT-NC组=糖耐量正常并认知功能正常组，T2DM-NC组=2型糖尿病认知功能正常组，T2DM-MCI组=2型糖尿病轻度认知功能障碍组，MoCA=蒙特利尔认知评估；与NGT-NC组比较，*P<0.05；与T2DM-NC组比较，△P<0.05

表3 3组受试者海马波谱比较

注：与NGT-NC组比较，*P<0.05；与T2DM-NC组比较，△P<0.05；NAA=N-乙酰天门冬氨酸，Cr=肌酐，Cho=胆碱复合物，MI=肌醇

表2 3组受试者海马体积比较

注：与NGT-NC组比较，*P<0.05；与T2DM-NC组比较，△P<0.05

3 讨论

3.1 糖尿病是认知功能障碍的高危因素[7]。目前认知功能障碍尚缺乏有效的治疗手段，因此重视糖尿病认知功能障碍的早期诊断有极其重要的意义。认知功能障碍泛指各种程度的认知功能受损，包括从MCI到痴呆。神经心理学测试是目前诊断和评价认知功能减退的主要方法，Shiroky等[8]研究证实，与MMSE比较，MoCA量表有更好的灵敏度和特异度。Athilingam等[9]发现，MoCA量表特异度为88.4%，灵敏度为92.4%。我国已发布了中文版MoCA量表。MoCA量表包括视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆和定向维度，可评定多项不同的认知领域，本量表总分30分，评分越高认知功能越好；评分<26分说明患者存在认知功能损害。本研究显示T2DM-MCI组MoCA量表评分低于T2DM-NC组及NGT-NC组。有研究表明糖尿病患者认知障碍具有自身特点，主要表现为学习能力下降，记忆功能减退，语言、理解、判断能力受影响[10]。本研究显示T2DM-MCI组视空间与执行功能、语言、延迟回忆均受到损害。

3.2 海马与认知功能密切相关。海马是AD最早受累的结构之一，海马萎缩可以反映海马结构的组织学损害及神经元的缺失状况，对海马体积的研究是评价海马正常生理状态和病理变化的基础，通过神经影像学测定是否存在海马结构萎缩可反映实际组织学损伤及神经元丢失状况[11]。本研究显示：T2DM-MCI组与T2DM-NC组、NGT-NC组相比，双侧海马体积明显缩小；而T2DM-NC组与NGT-NC组间无明显差异。本研究显示，T2DM-MCI组患者存在海马体积的改变，且双侧海马体积与MoCA量表评分呈正相关；海马体积萎缩越明显，对认知功能影响越大，认知功能受损越严重。

3.3 Reijmer等[12]研究发现，T2DM患者认知能力的快速减退与脑室容积显著增大有关。本研究也显示T2DM-MCI组患者海马体积缩小。从海马体积的改变可以确定T2DM对脑体积的影响，而功能磁共振可以确定微结构异常[13]。1H-MRS是功能成像技术之一，可以通过检测脑组织内的多种代谢物水平来研究人体的病理生理改变，在脑细胞尚未出现形态学异常之前检测出早期脑细胞功能异常。在1H-MRS波谱中，Cr能反映胶质细胞和神经元密集程度，其不会随病理变化而变化，所以临床上通常用作参考值，对代谢信号强度进行标准化。NAA主要存在于神经元及其轴索，在磁共振波谱上，NAA被认为是神经元的标志[14]，因此，灰质NAA水平的降低可作为判断神经元丢失和活性降低的最佳指标。本研究中，T2DM-MCI组双侧NAA/Cr低于T2DM-NC组，且T2DM-NC组低于NGT-NC组，说明代谢物质的异常要早于形态学的变化。糖尿病患者出现NAA/Cr下降可能与海马神经元或轴突的缺失损坏、神经元密度的减少有关[15]，提示NAA/Cr能较好反映海马神经元的损害程度，神经元及其轴突缺失到一定的程度可引起海马形态学的改变。MI只存在于神经胶质细胞中，是一种神经胶质细胞标志物，其水平升高提示胶质增生，而神经胶质细胞功能失调被认为是AD的病因之一。本研究发现，T2DM患者双侧海马MI/Cr升高，升高的程度与认知功能障碍相关。Cho存在于神经元和神经胶质细胞，与细胞膜磷脂的分解、合成有关，反映细胞膜的稳定性和神经胶质的增生，因此，Cho水平增高反映了细胞膜分解代谢情况。MCI患者脑部扣带回等处Cho/Cr升高[16]，但更多研究显示，MCI及AD患者脑部Cho/Cr变化不大[17]。本研究与既往多数研究结果相符，即T2DM-MCI组与T2DM-NC组、NGT-NC组双侧Cho/Cr无明显差异。

综上所述，T2DM-MCI组视空间与执行功能、语言、延迟回忆均有损害；T2DM认知功能障碍与海马体积缩小相关；NAA降低及MI的升高可能是导致海马体积缩小的物质基础；海马体积测定及磁共振波谱在T2DM-MCI诊断及疾病监测方面有重要价值。MoCA量表与磁共振成像及磁共振波谱分析相结合，为早期无创性诊断MCI提供了新的依据，具有一定临床价值。

本文创新点：

(1)本研究通过应用氢质子磁共振波谱分析等方法研究了T2DM-MCI组、T2DM-NC组、NGT-NC组不同糖代谢及认知状态下的海马体积及海马生化指标的差异，并获得NAA/Cr、MI/Cr、Cho/Cr值。

(2)从海马形态学改变及其代谢异常的角度，测定了海马体积及海马内生化物质的变化，阐述了T2DM患者认知功能障碍的发生机制，探讨了对T2DM认知功能障碍具有诊断价值和预测价值的指标。

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(本文编辑：赵跃翠)

Relationship of Diabetic Cognitive Function to Hippocampal Volume and Its Neurochemical Changes

HUZi-ying,ZHAOZhi-gang,YUANHui-juan,etal.

DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China

Objective To explore the relationship of mild cognitive impairment(MCI) to hippocampal volume and its neurochemical changes in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods From September 2011 to September 2012,T2DM patients hospitalized,non-diabetic patients who had physical examinations in Department of Endocrinology of the People′s Hospital of Zhengzhou University were divided,according to Montreal Cognitive Assessment(MoCA),into groups T2DM-MCI(n=25),T2DM-NC(patients with normal cognitive function,n=35),NGT-NC(patients with normal glucose tolerance and cognitive function,n=25).The enrolled patients had magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopy of hippocampal volume.The hippocampal volume was calculated,and hippocampus substances analyzed.Results There was significant difference in MoCA score among groups T2DM-MCI(23.0±1.2),T2DM-NC(27.9±1.3),NGT-NC(28.1±1.0)(F=150.524，P<0.05).T2DM group was different from groups T2DM-NC,NGT-NC in scores of visuospatial and executive function,language and delayed recall dimensions(P<0.05).The bilateral hippocampal volumes of T2DM-MCI group〔left(2.42±0.31)cm3,right(2.44±0.35)cm3〕 were smaller than those of T2DM-NC group〔left(3.09±0.28)cm3,right(3.03±0.24)cm3〕,those of NGT-NC group〔left(3.22±0.23)cm3,right(3.13±0.29)cm3，P<0.05〕.There was no difference in bilateral hippocampal volumes between groups T2DM-NC,NGT-NC(P>0.05).The bilateral NAA/Cr levels were lower in T2DM-NCI group〔left(0.9±0.3),right(0.9±0.2)〕 than in groups T2DM-NC〔left(1.1±0.3),right(1.1±0.2)〕,NGT-NC〔left(1.7±0.2),right(1.8±0.2)〕,and lower in T2DM-NC than in NGT-NC group(P<0.05).There was no difference in bilateral Cho/Cr levels among groups T2DM-MCI〔left(1.0±0.2),right(1.1±0.2)〕,T2DM-NC〔left(1.1±0.3),right(1.1±0.3)〕,NGT-NC〔left(1.0±0.2),right(1.0±0.2)〕(P>0.05).The bilateral MI/Cr levels were higher in T2DM-MCI group〔left(0.9±0.3),right(1.1±0.2)〕than in groups T2DM-NC〔left(0.7±0.2),right(0.9±0.2)〕,NGT-NC〔left(0.4±0.1),right(0.4±0.2)〕,and higher in T2DM-NC than in NGT-NC group(P<0.05).MoCA scores were positively correlated with left and right hippocampal volumes(r=0.858,0.537,P<0.05).Conclusion The functions of visual space and execution,language and delayed recall are damaged in T2DM-MCI patients.T2DM cognitive disorders are correlated with hippocampal volume reduction.Decreased NAA and increased MI may be a material basis for hippocampal volume reduction.Determination and magnetic resonance spectrum of hippocampal volumes are of great value in diagnosis and monitoring of diabetic mild cognitive disorders.

Cognition disorders；Diabetes mellitus,type 2；Montreal cognitive assessment;Hippocampus;Magnetic resonance imaging

国家自然科学基金资助项目(61151003)；河南省科技攻关计划项目(122102310136)

450052河南省郑州市，郑州大学第一附属医院内分泌科(虎子颖)；郑州大学人民医院内分泌科(虎子颖，赵志刚，袁慧娟，张会峰，郑瑞芝)，放射科(王梅云，白岩)

赵志刚，450003河南省郑州市，郑州大学人民医院内分泌科；E-mail：zhaozhigang1957@126.com

R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.005

2014-10-20；

2015-01-12)