贝伐珠单抗联合单药化疗治疗晚期宫颈腺癌的疗效研究

欧鹏举，安煜致



贝伐珠单抗联合单药化疗治疗晚期宫颈腺癌的疗效研究

欧鹏举，安煜致

目的 观察贝伐珠单抗联合单药化疗治疗晚期宫颈腺癌的疗效及毒副作用。方法 选择2010年11月—2013年7月就诊于辽宁医学院附属第一医院的宫颈癌患者9例，均为多线含铂方案化疗后复发进展的晚期宫颈腺癌。患者均经多线化疗进展后再用吉西他滨单药化疗2个周期，之后采用贝伐珠单抗(7.5 mg/kg，1次/3周)联合原化疗方案继续治疗。患者贝伐珠单抗联合化疗治疗3～6个周期，平均4个周期，每2个周期进行一次疗效评价。观察患者近期疗效、生活质量〔卡氏功能状态评分(KPS评分)〕、CA12-5水平、远期疗效及毒副作用。结果 9例患者客观缓解率(ORR)为7/9，其中部分缓解(PR)7例，疾病稳定(SD)2例。中位总生存时间(OS)为11.0个月，中位无进展生存时间(PFS)为6.2个月。联合化疗后KPS评分平均提高30分。9例患者CA12-5水平联合治疗前平均为312 U/ml，联合治疗2个周期后平均为138 U/ml，联合治疗4个周期后平均为46 U/ml，治疗4～9个月后CA12-5水平又逐渐增高。9例患者治疗中无明显毒副作用发生。结论 靶向药物贝伐珠单抗在晚期宫颈腺癌治疗中显示了一定的疗效，用药安全，值得临床进一步研究。

贝伐珠单抗；宫颈腺癌；化疗

欧鹏举，安煜致.贝伐珠单抗联合单药化疗治疗晚期宫颈腺癌的疗效研究[J].中国全科医学，2015，18(11)：1343-1345.[www.chinagp.net]

Ou PJ,An YZ.Effect of bevacizumab combined with chemotherapy for advanced cervical adenocarcinoma[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1343-1345.

宫颈癌是威胁全世界女性健康的主要问题，全球每年近五百万人被诊断为宫颈癌，是女性生殖系统最常见的肿瘤[1-2]。鳞癌占所有宫颈癌的80%[3]，腺癌的发生率占宫颈癌的15%～18%，但近年来报告宫颈腺癌的发生率有上升趋势。宫颈腺癌多数向宫颈管内生长，早期不易发现，多发生盆腔淋巴结及远处转移，较鳞癌预后差。手术联合放化疗是宫颈腺癌的常规治疗手段，对于晚期宫颈腺癌，尤其是经过放疗及多线以铂类为基础的联合化疗治疗后持续进展的患者，常选择单药再次化疗，但疗效有限。越来越多的研究集中于靶向治疗，靶向治疗已成为未来发展的趋势[4]。本研究通过使用靶向药物贝伐珠单抗联合单药化疗治疗多线化疗后复发进展的晚期宫颈腺癌患者，以期观察联合用药的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年11月—2013年7月就诊于辽宁医学院附属第一医院的宫颈癌患者9例，均为多线含铂方案化疗后复发进展的晚期宫颈腺癌。年龄48～62岁，平均54.0岁；其中手术后复发6例，持续晚期未手术3例；经过放疗7例，未经放疗2例；肝转移2例，肺转移4例，盆腔肿块伴腹腔转移3例；均有可测量病灶；卡氏功能状态评分(KPS评分)为40～60分，平均50分。

1.2 治疗方法 9例患者均为自身对照。患者经多线治疗进展后再用吉西他滨单药化疗2个周期(用药起3周为1个周期)，用法为第1、8天分别用药1 000 mg/m2。其中2例肝转移患者同时行肝动脉介入栓塞治疗2个周期。9例患者治疗2个周期后进行疗效评价：疾病稳定(SD)6例，疾病进展(PD)3例。之后贝伐珠单抗联合吉西他滨单药继续治疗，贝伐珠单抗用法为7.5 mg/kg，1次/3周，化疗前1 d静脉注射。每例患者贝伐珠单抗联合化疗治疗3～6个周期，平均4个周期，每2个周期进行一次疗效评价。

1.3 疗效判定和观察指标 疗效判定采用RECIST 1.0标准[5]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、SD 和PD，客观缓解率(ORR)为CR率和PR率之和。观察总生存时间(OS)，无进展生存时间(PFS)，生活质量评估，肿瘤标志物CA12-5的变化和安全性。生活质量评估采用对患者治疗前后进行KPS评分，治疗后KPS评分增加10分以上为生活质量改善，减少10分以上为生活质量下降。

1.4 统计学方法 应用SPSS 18.0统计软件进行统计学处理，结果采用描述性分析。

2 结果

2.1 ORR 9例患者ORR为7/9，其中PR 7例，SD 2例。其中吉西他滨单药化疗时6例SD患者中5例PR，1例SD；3例PD患者中2例PR，1例SD。3例腹腔积液患者贝伐珠单抗用药1个周期后腹腔积液减少，颜色变淡，其中2例贝伐珠单抗用药至4个周期后腹腔积液完全消失。5例肝、腹腔转移患者贝伐珠单抗用药2个周期后，其中4例肝、腹腔肿块明显减小，1例肿块无明显减小，但腹腔积液减少，4例腹胀减轻；肺内弥漫多发转移患者用药4个周期后3例病灶明显减小，1例无明显减小，但咳嗽等症状明显减轻。

2.2 OS 9例患者OS为7～19个月，中位OS为 11.0个月。

2.3 PFS 9例患者PFS为4～9个月，中位PFS为6.2个月。

2.4 生活质量评估 9例患者在联合治疗后生活质量明显提高，KPS评分由联合治疗前的平均50分提高至80分，平均提高了30分。治疗后咳嗽气促、腹胀腹痛等症状减轻，饮食睡眠改善。4例患者联合用药1个周期后即开始好转，5例2个周期后开始明显好转。2例无效的SD患者生活质量亦有改善。

2.5 肿瘤标志物CA12-5 9例患者联合治疗前CA12-5水平平均为312 U/ml，联合治疗2个周期后平均为138 U/ml，联合治疗4个周期后平均为46 U/ml。3例降至参考值(35 U/ml)以下。9例患者在联合治疗4～9个月后CA12-5 水平又逐渐增高(见图1)。

图1 贝伐珠单抗联合单药化疗后CA12-5的变化

Figure 1 Changes in CA12-5 levels after bevacizumab combined with chemotherapy

2.6 安全性 9例患者联合用药中2例出现短暂高血压、1例轻度蛋白尿，无胃肠穿孔、出血等毒副作用发生。2例深红色腹腔积液患者治疗2个周期后腹腔积液颜色明显变淡。化疗药物毒副反应无明显增加，骨髓抑制、胃肠反应与单纯化疗时类似。

3 讨论

血管内皮生长因子(VEGF)及血管生成是宫颈癌复发、进展的关键驱动因子，直接参与肿瘤扩散和转移。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF生物活性抑制肿瘤血管生成。贝伐珠单抗用药或与其他化疗药物联合应用均可减少肿瘤血管生成[6-7]。

美国加州大学Monk等[8]研究表明，贝伐珠单抗治疗复发性宫颈鳞癌有效，患者耐受性较好；该研究纳入46例可评估复发性宫颈鳞癌患者，均经过1～2个周期先期细胞毒药物治疗(其中38例接受先期放疗)，患者每3周应用贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗1次,直至疾病进展或患者难以耐受毒副作用，结果显示，5例(10.9%)PR，11例(23.9%)无进展，中位有效持续时间为 6.2个月，中位PFS和中位OS分别为3.4个月和7.3个月；贝伐珠单抗相关3/4级毒副作用包括高血压(7例)、血栓栓塞(5例)、胃肠道疾病(4例)、贫血(2例)、其他心血管疾病(2例)、阴道出血(1例)和中性粒细胞减少症(1例)。Tewari等[9]研究共纳入452例宫颈癌扩散或复发患者，227例患者接受化疗联合贝伐珠单抗治疗，225例患者接受单纯化疗。结果在化疗的基础上联用贝伐珠单抗的患者中位生存期为17.0个月。而单纯接受化疗的患者中位生存期为13.3个月(P=0.003 5)。化疗联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组ORR分别为48%和36%(P=0.007 8)。

本研究9例宫颈腺癌患者在经过多线化疗病情进展后再用吉西他滨单药治疗2个周期无明显改善情况下，在原化疗方案基础上加用贝伐珠单抗7.5 mg/kg，1次/3周，9例患者均取得较好近期疗效，ORR为7/9，其中PR 7例，SD 2例。本组9例患者均为自身对照，在联合治疗后KPS评分由治疗前的平均50分提高至80分，平均提高了30分；治疗后咳嗽气促、腹胀腹痛等症状减轻，饮食睡眠改善；4例患者联合用药1个周期后即开始好转，5例2个周期后开始明显好转；2例无效的SD患者生活质量亦有改善。提示联合贝伐珠单抗后显示出很好疗效，对于多线治疗后进展的宫颈腺癌患者联合贝伐珠单抗治疗是有效的治疗选择。本研究发现，贝伐珠单抗联合化疗在提高了ORR的同时，中位PFS、OS也明显延长，9例患者OS为7～19个月，中位OS为11.0个月；PFS为4～9个月，中位PFS 为6.2个月，与Monk等[8]和Tewari等[9]研究结果相似。9例患者用药安全，无明显毒副作用；只有2/9出现高血压，1/9出现轻度蛋白尿毒副作用，无胃肠穿孔、出血等毒副作用发生，因此贝伐珠单抗联合化疗治疗后在延长OS、PFS，提高ORR的同时，安全性较好。9例患者CA12-5水平联合治疗前平均为312 U/ml，治疗2个周期后平均为138 U/ml，治疗4个周期后平均为46 U/ml，但在用药4～9个月后CA12-5 水平又逐渐增高，说明病情有所进展。治疗有效持续时间不理想可能与本研究患者均为多线治疗、病期较晚有关。早在2009年美国国立癌症综合网络(NCCN)已推荐贝伐珠单抗作为二线方案用于复发或转移性宫颈癌的治疗，最新2013年第3版NCCN指南将贝伐珠单抗联合顺铂、紫杉醇纳入复发或转移性宫颈癌患者的一线治疗方案。

综上所述，化疗联合贝伐珠单抗在晚期宫颈腺癌治疗中显示了一定的疗效，用药安全，虽取得了较好的疗效，但受经济条件的限制，样本较少，还有待于大样本的进一步研究。宫颈癌尤其是宫颈腺癌的发生和发展是极其复杂的生物学过程，通过化疗联合理想的靶向药物实施个体化治疗是未来宫颈癌治疗的方向。

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[8]Monk BJ,Sill MW,Burger RA,et al.Phase Ⅱ trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix:a gynecologic oncology group study[J].J Clin Oncol,2009,27(7):1069-1074.

[9]Tewari KS,Sill MW,Long HJ 3rd,et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer[J].N Engl J Med,2014,370(8):734-743.

修回日期：2014-12-11)

(本文编辑：李婷婷)

Effect of Bevacizumab Combined With Chemotherapy for Advanced Cervical Adenocarcinoma

OUPeng-ju,ANYu-zhi.

LiaoningMedicalUniversity,Jinzhou121000,China

Objective To observe the effects and adverse reactions of bevacizumab combined with chemotherapy in treatment of advanced cervical adenocarcinoma(ACA).Methods From November 2010 to July 2013,9 ACA patients admitted to this hospital,who had recurrence after having had multiline platinum-based chemotherapy,were given monotherapy with gemcitabine for 2 cycles,and then given bevacizumab combined with the primary chemotherapy,3-6 cycles,averagely 4 cycles.Effect evaluation was performed every 2 cycles.The short-term effects,quality of life(KPS score),CA12-5 level,long-term effects and adverse reactions were observed.Results In 9 ACA patients,the objective remission rate(ORR)was 7/9,including 7 cases of partial remission(PR),2 of stable disease(SD).The mean objective survival(OS)was 11.0 months,mean progression-free survival(PFS)was 6.2 months.The KPS scores increased averagely by 30 points after combined chemotherapy.The mean CA12-5 level was 312 U/ml before combined chemotherapy,138 U/ml after 2 cycles of combined chemotherapy,46 U/ml after 4 cycles,and increased gradually after 4-9 month treatment.No obvious adverse reactions were noted during the treatment.Conclusion Bevacizumab has some effects on ACA and is safe,which is worthy of further studies.

Bevacizumab；Cervical adenocarcinoma；Chemotherapy

121000辽宁省锦州市，辽宁医学院(欧鹏举)；辽宁医学院附属第一医院肿瘤科(安煜致)

安煜致，121000辽宁省锦州市，辽宁医学院附属第一医院肿瘤科；

E-mail:ayz621014@163.com

R 737.33

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.029

2014-10-21；