围生期心肌病的研究进展

杜贺 史承勇 综述 陈少萍 审校

(第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200090)

围生期心肌病的研究进展

杜贺 史承勇 综述 陈少萍 审校

(第二军医大学长海医院心血管内科，上海 200090)

1 引言

围生期心肌病(peripartum cardiomyopathy，PPCM)是指既往无心血管系统的疾病史，而在妊娠期的最后1个月至产后5个月以内出现的以左心室收缩功能减退和心力衰竭为主要表现的临床疾病，是一种排他性的诊断，不同于扩张型心肌病［1］。PPCM分布全球，发病率随人种和地域不同而差异较大，在美国产妇的发病率为1∶2 289～4 000［2］，南非为1∶1 000［3］。而海地则为1∶299［4］，20% ～50%患者需心脏移植或死于心力衰竭。因PPCM临床症状并无PPCM的特异性表现，所以在这个致命疾病的早期阶段，PPCM经常被漏诊。最近几年完成的颇具前景的研究致力于寻找专门的诊断工具如成像技术、诊断试验。其内在机制也正在被揭示出来，基因-转录激活因子3(transcriptional activation factor 3，STAT3)有抑制氧化应激反应的作用，有研究者发现［5］STAT3基因缺陷小鼠，因保护产后心脏抗氧化酶的连续缺乏导致氧化应激增加，提高组织蛋白酶D的活性，导致泌乳素蛋白裂解成相对分子质量16 000这一有害形式，产生其抗血管生成、破坏内皮细胞、促进细胞凋亡、促纤维化的作用，最终导致心肌病理性改变。通过溴隐亭抑制泌乳素裂解可以阻止PPCM动物模型的形成，并可改善患者的左心室功能［6］。血管生成信号的失衡及抗血管生成状态加重了疾病的严重程度，因此最新的资料推断PPCM是血管遭受二次打击的疾病。现就PPCM的病因、诊断、药物治疗和孕期管理等方面的进展进行综述。

2 临床症状

PPCM的突出临床特征是心力衰竭，表现为呼吸困难、心脏扩大、肺部啰音、外周水肿等症状和体征［7］。射血分数显著下降的患者还易于发生体循环栓塞。心电图和胸片的检查多与扩张型心肌病类似。要说明的是PPCM容易误诊和漏诊，原因为PPCM早期临床仅表现为下肢水肿、疲倦、劳力性呼吸困难等，易与因妊娠致血容量增加引起的相关症状混淆，容易被忽视，影响对本病的早期诊断;对于心力衰竭症状较轻的妊娠晚期患者，由于没有行超声心动图检查，会遗漏亚临床型的PPCM。因而对有PPCM高危因素的孕妇和疑似PPCM的患者，应常规检查超声心动图，并纳入随访对象，有利于早期诊断和治疗，减少PPCM不良事件。

3 病因及新的发病机制

PPCM的确切病因还不清楚，针对该病的发病机制存在很多不同的假说［8-9］:可能与病毒感染、自身免疫因素、先天性因素、营养不良、激素失衡、乙醇损伤、孕期的生理压力、隐匿扩张型心肌病的暴露有关。除此以外可能的高危因素还包括多胎妊娠、多产、妊娠高血压、高龄孕妇、非洲裔、吸烟等。不同种族和地域的PPCM患者可能有不同的诱发因素［10］，整个群体中并发症及其预后的差异可以支持这一点。在某些地区低发病率及构建一个合适的动物模型难度限制了临床研究的进展，所以迄今为止PPCM发病机制仍然不明。

垂体泌乳素被认为是围产期心脏病发病机制的一个潜在危险因素［11］。全长泌乳素分子相对分子质量23 000，有促血管生成的作用，通过组织蛋白酶或各种金属蛋白酶水解为抑制血管生成的相对分子质量16 000分子形式，相对分子质量16 000形式被认为最终诱导了内皮细胞的分解和凋亡。Hilfiker-Kleiner等［5］在PPCM患者心内膜活检组织中发现了Cathepsin D表达的上调和STAT3表达的下调，并通过构建心肌特异性信号转导和STAT3基因敲除雌性小鼠模型，实验证据显示在产后STAT3基因敲除老鼠心脏中，相对分子质量23 000形式泌乳素是被水解成相对分子质量16 000形式，从而验证了氧化应激-组织蛋白酶D-相对分子质量16 000泌乳素这一级联反应在PPCM发病中的重要作用。研究认为，在怀孕期间氧化应激水平上升，并会在怀孕的最后一个阶段达到顶峰，PPCM患者STAT3表达下调，氧化应激进一步强化，在上述级联反应的诱导下，相对分子质量23 000泌乳素被水解成相对分子质量16 000形式并发挥其抗血管生成、破坏内皮细胞、促进细胞凋亡、促纤维化的作用，最终导致心肌病理性改变。

Hilfiker-Kleiner及其合作者继续研究相对分子质量16 000泌乳素在PPCM中下游效应，他们发现相对分子质量16 000泌乳素并不是直接作用于催乳素受体，而是诱导miR-146a在内皮细胞表达［12］，从而发挥泌乳素在内皮细胞的抗血管生成效应。miR-146a阻断剂能防止STAT3基因敲除雌性小鼠发展至PPCM，而对其哺乳能力没有造成影响，这进一步表明通过此种途径相对分子质量16 000泌乳素的不良反应可以被阻断而泌乳素有益作用可保留。他们还用血清探针技术发现PPCM患者miR-146a远远高于健康产妇及患有其他类型心肌病产妇。这个研究表明miR-146a可以作为PPCM患者第一个特异生物标记物，有望作为其早期诊断［12］。

基于以上事实，PPCM很明显是一个血管性疾病，这还可以从最近的一个研究进一步得到证实，即PPCM患者可测量到反映血管受损的微粒［13］，另外，内皮微粒在PPCM急性发作期显著升高进一步反映了因细胞凋亡与随后的微循环障碍对内皮造成的损伤，经溴隐亭治疗过的患者内皮微粒明显下降，而且，反映炎症指标的白细胞、单核细胞也明显下降。然而，这些机制没有在更详细的调查或前瞻性研究证实过［14］。

近年来一些研究发现一系列心脏特异性细胞内自身抗原和PPCM相关，提示自身免疫反应为该病病因之一。Ansari等［15］从海地阿尔伯特斯瓦兹地区的医院收集了诊断PPCM并接受心脏移植患者的血浆及心脏组织标本，并将年龄和其他条件匹配的女性血浆标本与之对照，在PPCM患者血浆中抗心肌组织相对分子质量27 000、33 000及37 000的抗体均为高滴度。而这些自身抗原与过去报道发现的扩张型心肌病相关自身抗原并无关联，因此PPCM的免疫机制有别于扩张型心肌病等。

4 诊断及标准治疗策略

4.1 诊断

1937年Hull和Hafkesbring最早报告该病，1971年Demakis等首次提出PPCM的诊断标准，随后又多次被修改，比较而言，2010年欧洲心脏病学会的PPCM定义更为明确［1］，即:PPCM是一种特发性心肌病，在妊娠末期或产后几个月内出现以左心室收缩功能障碍为主的心力衰竭，且无其他致心力衰竭的病因存在;该病的诊断主要是排除法;左心室不一定扩张，但是射血分数几乎总是下降至45%以下。PPCM的治疗与一般扩张型心肌病类似，即强心、利尿和扩血管，但多数缺乏针对PPCM的资料，只能参考与PPCM类似的扩张型心肌病或其他心力衰竭资料;不同的是在选药时应注意避免使用具有胎儿毒性的药物。妊娠期的检查和治疗均应考虑母婴的生命安全，一般需要心内科、产科医生和其他科室的通力合作，同时还应做胎心监测。

4.2 标准治疗策略

4.2.1 血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂

在药物治疗选择方面，虽然血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)是治疗妊娠妇女产后心力衰竭的主要药物，但是对于妊娠妇女是禁忌，因为使用后会造成胎儿发育缺陷。致畸作用通常发生在妊娠末期2～3个月［16］，胎儿表现有低血压、无尿导致羊水过少和肾脏发育不良。甚至近年来的研究表明妊娠早期使用ACEI也可导致畸形，产后心力衰竭的治疗与非妊娠妇女发生心脏扩大等心肌病的治疗方法一致。一般选用ACEI和ARBs，靶剂量通常使用抗高血压最大剂量的一半。

4.2.2 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂有致胎儿心动过缓及生长受限的不良作用，因此在孕期使用时应格外谨慎，可在妊娠晚期小剂量使用，相对较为安全;而拉贝洛尔除拮抗β受体外还拮抗α受体，有促胎儿肺成熟作用，可在妊娠期安全应用［17-18］。

4.2.3 扩张小动脉及小静脉药物

扩张小动脉的α受体阻滞剂肼苯哒嗪和小静脉扩张剂硝酸异山梨酯可用于PPCM患者，从而降低心脏前后负荷，这两种药物可代替ACEI药物用于妊娠期;直接扩张小动脉的硝普钠因其代谢产物对胎儿有害而禁用。

4.2.4 强心、利尿剂

尽管洋地黄类正性肌力药物可以在孕期安全使用，但有报道证实女性患者过量使用洋地黄类会导致不良预后，因此仍应检测血浆中洋地黄的浓度。利尿剂在PPCM患者的应用是安全的，如噻嗪类、袢利尿剂等，但螺内酯因为有致畸作用，不用于孕期。应用利尿剂时要防止医源性脱水引起的子宫低灌注和碱中毒，因此加用乙酰唑胺可以预防碱中毒。

4.2.5 钙离子通道阻滞剂

钙离子通道阻滞剂由于负性肌力作用常不选用，而氨氯地平可用于孕期降低血管阻力，并且能减少PPCM患者中血清白介素-6的浓度，提高非缺血性PPCM患者的生存率。

4.2.6 抗凝药

妊娠期，由于凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ大量增加导致体循环和肺循环栓塞发生的危险性高［19］，尤其易发生左心室血栓，但并不是每一个PPCM患者都需要抗凝治疗，对于左室射血分数＜35%的患者应考虑应用［20］。

4.2.7 心脏再同步化治疗或埋藏式心脏自动除颤器

据报道，超过20%PPCM患者有室性心律失常［21］，但迄今为止还没有相关的植入心脏再同步化治疗或埋藏式心脏自动除颤器的治疗建议，而延迟植入对PPCM患者是特别重要的，因为分娩后的几个月在优化的药物治疗下左心室功能同样会得到明显改善，因此在最终决定还没定下来前，应备好临时的耐用的除颤器［22］。

4.2.8 其他

PPCM如果合并心源性休克，在心源性休克指南推荐方案治疗效果不明显的基础上果断采用主动脉内球囊反搏治疗、体外膜肺氧合(extracoroporalmembrane oxygenation，ECMO)或者植入左心室辅助装置心脏移植［23］，从而提高冠状动脉血流量，改善微循环，减轻心脏收缩时左心室后负荷，降低心肌氧耗，增加心肌收缩力，提高射血分数，起到纠正心源性休克的作用。心脏移植是PPCM晚期为挽救生命所采取的手段，发达国家已有先例，目前国内尚无相关报道。最近研究发现与其他需要心脏移植的患者相比，PPCM患者拒绝接受心脏移植或者是移植失败更常见。

5 药物治疗新视角

溴隐亭作为一个治疗PPCM患者有前景的药物已经出现了［24-25］，它是多巴胺受体D2的激动剂，能抑制垂体及组织中泌乳素的释放，阻断氧化应激-组织蛋白酶D-相对分子质量16 000泌乳素的级联反应。Hilfiker-Kleiner等［11］在PPCM小鼠模型中单独使用溴隐亭后发现心肌损害有所逆转，包括氧自由基的减少、心肌毛细血管密度的增加、纤维化程度的减轻。多个研究显示，对PPCM患者，无论是症状明显的急性心力衰竭发作，还是无明显症状的心功能不全，在传统治疗方法基础上加用溴隐亭(2.5 mg，每日1次或2次)治疗后，左心室收缩功能和左室射血分数均有显著改善，并提示能有效预防再次妊娠的PPCM发生。故溴隐亭为PPCM的药物治疗开辟了新途径，但目前尚缺乏大量临床药物试验评估此项治疗。

是否给予免疫抑制治疗是PPCM治疗领域的一个重大问题，其中皮质激素和硫唑嘌呤是可选择的药物，但现在还没有足够信服的依据。

6 阵痛、分娩、麻醉管理

对于患有PPCM的产妇及其腹中胎儿，分娩的时间及方式都要严格管理。病情稳定的产妇不推荐早产，可以在密切监测血流动力学情况下继续妊娠，使胎儿日趋成熟。若想要保证最佳血流动力学状态，血流动力学监测早于阵痛和分娩是很重要一部分［17］。自然分娩对病情稳定的患者是可以耐受的，而阵痛是控制心率和全身血管阻力的关键［26］，剖腹产是避免血流动力学紊乱、减少失血、阵痛和减少血栓等并发症最佳选择。对于患有PPCM的产妇，尽管可以选择不同全麻方法，如吸入麻醉，硬膜外、脊髓麻醉或二者联合［27］，但还没有统一的麻醉管理标准。全麻时密切监测产妇生命体征，关注有无麻醉诱导心肌抑制，确保血容量正常，预防心室后负荷增加。

7 预后

PPCM同其他的非缺血性心肌病有很多共性，但心室功能的恢复较其他非缺血性心肌病要好［28］。据报道病死率1.4% ～30%［28-29］，50%的PPCM患者可以在产后6个月内痊愈［30］，这主要取决于心室功能的恢复情况，而慢性持续性病程(＞6个月)往往提示预后不良，20%的患者面临死亡或不得不选择心脏移植。更多的研究证实，PPCM痊愈的患者再次受孕时会引起心肌病的复发或者原有的左心室功能恶性加重，因此即使痊愈再次受孕仍然是禁忌。

8 结论

PPCM仍是一种病因和发病机制不详的疾病，其诊断主要是排他性的，凡在妊娠末期或产后几个月内出现以左心室收缩功能障碍为主的心力衰竭，且无其他致心力衰竭的病因存在时，需考虑此病，由于较低的发病率以及发病的地域特性，使得对于PPCM的认知仍处于探索的艰难阶段。临床医生切记不要与妊娠致血容量增加相混淆;治疗上仍是以传统的心力衰竭药物治疗为主，需要注意的是选择药物时需考虑到胎儿毒性;而溴隐亭作为阻断发病机制中级联反应的药物，目前仅能作为辅助治疗，因其尚缺乏临床药物试验证据。随着大量药物临床试验的开展，溴隐亭和免疫抑制剂等终会为PPCM患者带来福音。PPCM是一种发病率低预后较差的心肌病，需要更多关于其发病机制和针对发病机制的药物治疗研究。

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Progress in Research on Peripartum Cardiom yopathy

DU He，SHIChengyong，CHEN Shaoping
(Department of Cardiology，Changhai Hospital，The Second Military Medical University，Shanghai200433，China)

围生期心肌病是指在妊娠晚期和产后早期出现左心室收缩功能障碍和心力衰竭等症状为表现的紊乱综合征。其发病率随地域不同有很大差异，一些地区很常见而有些地区比较少见。新的研究揭示围生期心肌病可能是多因素引起的疾病。基于氧化应激反应，导致催乳素裂解为有害的相对分子质量16 000形式，这种裂解可以被溴隐亭阻断。围生期心肌病诊断易被延迟且具有高的发病率和病死率。现就围生期心肌病的病因、诊断、药物治疗和孕期管理等方面的进展进行综述。

心力衰竭;围生期心肌病;妊娠

Peripartum cardiomyopathy(PPCM)is a disorder in which initial left ventricular systolic dysfunction and symptoms of heart failure occur between the late stages of pregnancy and the early post partum period.Incidences vary geographically;it is common in some countries and rare in others.New investigations reveal that PPCM is likely due tomultiple factors.It develops based on oxidative stress leading to cleavage of deleterious 1.6×104kD aprolactin，which can be blocked with bromocriptine.The syndrome carries a high morbidity and mortality and diagnosis is often delayed.This review focuses on new data and aspects in terms of diagnosis，causes of disease，pharmacological therapy，and management of delivery in patientswith PPCM.

heart failure;peripartum cardiomyopathy;pregnancy

1004-3934(2015)01-0030-04

R542.2

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.009

2014-05-14

2014-09-23

杜贺(1986—)，在读硕士，主要从事冠心病、心力衰竭研究。Email:916276740@qq.com

陈少萍，副教授，博士，主要从事冠心病、心力衰竭研究。Email:cspcsp67@sina.com