利奈唑胺对AECOPD合并革兰阳性球菌感染的疗效分析



利奈唑胺对AECOPD合并革兰阳性球菌感染的疗效分析

宋迪，刘蕾，刘美岑，马壮，韩雅玲

[摘要]目的观察利奈唑胺对慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)期合并革兰阳性球菌感染患者的临床疗效及安全性。方法回顾分析我科收治的58例AECOPD合并革兰阳性球菌感染患者的临床资料，均给予利奈唑胺治疗，疗程5~12 d。观察患者临床疗效及不良反应发生情况。结果58例患者合并感染的革兰阳性球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌及耐万古霉素金黄色葡萄球菌。利奈唑胺治疗总有效率为86.2%(50/58)，细菌学清除率为81.0%(45/58)，不良反应发生率为27.6%(16/58)。不良反应主要为血小板减少、胃肠道反应、皮疹，对症处理后均好转，未见其他严重不良反应。结论利奈唑胺治疗AECOPD合并革兰阳性球菌感染疗效确切，不良反应患者可耐受，可作为临床常规抗菌药物治疗无效的AECOPD合并革兰阳性球菌感染患者或多重耐药菌感染患者治疗的首选。

[关键词]利奈唑胺；慢性阻塞性肺疾病；革兰阳性球菌

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指在多因素诱导下，患者呼吸困难、咳嗽、咳痰症状明显加重，多伴有喘息、胸闷等表现，提示需调整药物剂量或改变治疗方案[1]。AECOPD是COPD患者住院及死亡的主要原因[2]。临床上患者由于反复发作和长期应用糖皮质激素、免疫调节剂及抗菌药物等，细菌耐药现象比较普遍，严重威胁患者生命。研究发现，因急性发作住院患者中，住院期间病死率近10%；对需要机械通气维持治疗的患者，1年后病死率高达40%左右[3]。合理使用敏感抗菌药物是临床提高治疗疗效的关键[4]。本研究对58例AECOPD合并革兰阳性球菌感染患者应用利奈唑胺治疗，取得满意疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1病例资料选取2010年1月~2013年12月我科收治的58例AECOPD合并革兰阳性球菌感染患者为研究对象，研究方案通过医院伦理委员会批准同意。所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2007年修订版)诊断标准[5]，有气促加重、痰量增加和(或)痰转脓性等急性加重表现，确诊为AECOPD。所有患者均经痰培养证实合并革兰阳性球菌感染。58例中，男性37例，女性21例，年龄47~82(58.8±5.3)岁。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2方法患者入院后均给予常规吸氧、祛痰、扩张支气管等基础治疗，经痰培养和药敏试验证实合并革兰阳性球菌感染且无利奈唑胺耐药后给予利奈唑胺(挪威Fresenius Kabi Norge AS公司，进口药品注册证号H20110312)600 mg静脉滴注，1次/12 h，疗程5~12 d。

1.3观察指标记录患者治疗过程中症状、体征的变化；分别在患者治疗前后行痰培养及药敏试验，血、尿常规、电解质及肝肾功能检查，并记录不良反应的发生情况。

1.4疗效判定标准参照卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》评定治疗疗效。分为痊愈(感染症状及体征消失、实验室检查及细菌学检查均恢复正常)、显效(病情明显好转，但上述4项中仍有1项未完全恢复正常)、进步(临床症状及体征有所改善，细菌学检查仍阳性)、无效(用药3 d病情未改善甚至加重，需调整治疗方案)。有效率=(痊愈+显效)/患者数×100%。细菌学清除率参照文献[6]方法评价，清除率=清除数/患者数×100%。

2结果

2.1AECOPD患者合并革兰阳性球菌感染的细菌分布及清除率本组58例中，检测到合并的革兰阳性球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、肺炎链球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌及耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)，清除率为81.0%。见表1。

表1　AECOPD患者合并革兰阳性球菌感染的细菌

2.2临床疗效58例治疗时间平均(6.7±2.5)d，其中痊愈37例，显效13例，进步8例，总有效率为86.2%(50/58)。

2.3不良反应治疗过程中，16例(27.6%)出现不同程度不良反应，其中9例(15.5%)血小板减少，4例(6.9%)出现恶心、腹泻等胃肠道反应，3例(5.2%)出现皮疹。对症处理后均好转，未见其他严重不良反应，无死亡病例。

3讨论

COPD是临床一种多发、高致死率慢性病。气道慢性炎症是其主要的致病因素，患者常因呼吸道感染等诱因导致疾病反复发作，病情加重[7]。临床AECOPD的治疗主要包括糖皮质激素、抗胆碱能药物、抗菌药物等，部分严重患者甚至需要机械通气维持治疗。研究显示[8]，AECOPD患者中约80%合并细菌感染，超过50%的患者下呼吸道存在高浓度的细菌。患者感染菌中革兰阴性菌感染占70%~80%[9]。随着患者反复加重住院，长期大量使用糖皮质激素、抗菌药物等，破坏了菌群间的制约关系，革兰阳性球菌感染呈明显上升趋势，给临床治疗带来较大困难。

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，2007年在国内上市使用，主要通过与细菌核糖体50S亚基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，最终产生抑菌作用[10]。利奈唑胺代谢不通过细胞色素P450酶，作用方式不同于其他抗生素，药物间相互作用的发生率较低。利奈唑胺通过肝、肾双通道排泄，对心、肾功能不全和老年患者常无需调整剂量，与其他药物相比具有明显优势[11]。一项16个国家的多中心调查研究(4216例革兰阳性球菌感染)显示[12]，利奈唑胺对近99%的革兰阳性球菌产生抑制作用，疗效确切。吴本权等[13]的研究发现，利奈唑胺对MRSA的治愈率和有效率明显优于万古霉素(45.0% vs 16.0%，80.0% vs 48.0%)，同时，利奈唑胺缩短了临床抗菌药物使用时间,降低了MRSA再感染的机会。Baos等[14]的研究还发现，与万古霉素相比，利奈唑胺具有较好的肺组织浓度，尤其是严重感染并发低血压休克患者，利奈唑胺仍能达到较高的肺组织浓度，对临床万古霉素敏感性下降的MRSA感染者均有满意疗效。本研究中1例合并VRSA感染患者，利奈唑胺治疗也取得了满意疗效。

本组58例中，检测到的革兰阳性球菌包括MRSA、MRCNS、MRSE、VRSA、肺炎链球菌、屎肠球菌、粪肠球菌及表皮葡萄球菌，利奈唑胺治疗总有效率为86.2%，细菌学清除率为81.0%，与陈金龙等[15]的报道基本一致。本研究不良反应发生率为27.6%，主要为血小板减少、胃肠道反应、皮疹，对症处理后均好转，未见其他严重不良反复。Håkanson等[16]的研究也证实利奈唑胺不良反应一般均为轻度，患者可耐受，但临床长时间使用应警惕骨髓抑制，尤其是血小板减少及神经毒性等严重不良反应发生。

近年来，随着抗菌药物的广泛大量使用，革兰阳性球菌感染明显增多，细菌耐药现象已十分普遍，合理使用抗菌药物是提高疗效和减少细菌耐药的重点。对老年AECOPD合并感染患者在使用抗菌药物时更应合理、谨慎，结合患者病情严重程度、合并症及用药史等来合理选择药物和制定治疗方案。严格掌握抗菌药物应用指征：(1)患者呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰增加；(2)患者脓性痰明显增加，并出现以上另外两项症状中一项；(3)患者需机械通气治疗[17]。患者药物治疗前应常规进行痰培养和药敏试验，之前可根据临床经验选用窄谱抗菌药物，待药敏试验结果出来后，针对性选择敏感抗菌药物。用药时应严格把握抗菌药物应用原则，尽量避免广谱用药或联合用药，防止出现耐药及继发真菌感染。

总之，利奈唑胺与其他抗菌药物无交叉耐药，抗菌活性高，对AECOPD合并革兰阳性球菌感染临床疗效确切，不良反应患者可耐受，可作为AECOPD合并革兰阳性球菌感染患者常规抗菌药物治疗无效或多重耐药菌感染治疗的首选。

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Analysis of curative effect of Linezolid in treatment of AECOPD complicated with gram positive cocci infection

Song Di,Liu Lei,Liu Meicen,Ma Zhuang,Han YalingRespiratory Department of Internal Medicine,General Hospital of Shenyang Military Command,Shenyang,Liaoning,110840,China

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical effect and safety of Linezolid in treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD)complicated with gram positive cocci infection.MethodsRetrospective analysis was made for the clinical data of 58 patients with AECOPD complicated with gram positive cocci infection to receive treatment in our department,and Linezolid was administered for a treatment course of 5-12 days. The clinical effect and adverse reactions were observed.ResultsThe infected gram positive cocci included methicillin-resistantstaphylococcusaureus(MRSA),methicillin-resistant coagulase negativestaphylococcus(MRCNS),methicillin-resistantstaphylococcusepidermidis(MRSE),streptococcuspneumonia(SP),enterococcusfaecalis(EFs),enterococcusfaecium(EFm),staphylococcusepidermidis(SEp)and vancomycin-resistantstaphylococcusaureus(VRSA). The total effective rate of Linezolid therapy was 86.2%(50/58),the rate of bacteriological clearance was 81.0%(45/58),and the incidence of adverse reaction was 27.6%(16/58). The major adverse reactions were thrombocytopenia,gastrointestinal reaction,and rash,which turned better after corresponding treatment,and there were no other serious adverse reactions.ConclusionLinezolid has definite curative effect on AECOPD complicated with gram positive cocci infection,and its adverse reaction is tolerable. It can be used as a preferable conventional antibacterial method in treatment of AECOPD complicated with gram positive cocci infection or multiple drug-resistant bacteria infection.

[Key words]linezolid;chronic obstructive pulmonary disease;gram positive cocci

(收稿日期:2014-09-26)

文章编号1004-0188(2015)01-0022-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.008

中图分类号R 978.1

文献标识码A

通讯作者:刘蕾，E-mail:liulei066@163.com

基金项目:辽宁省第一批次科学技术计划项目(2011225008)；科技部重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设GCP课题(2102ZX09303016-002)
作者单位:110840 沈阳，沈阳军区总医院呼吸内科