D-柠檬烯抗癌机制的研究进展

黄巧娟，孙志高*，龙 勇，孙 谦

（西南大学柑桔研究所，重庆 400712）



D-柠檬烯抗癌机制的研究进展

黄巧娟，孙志高*，龙 勇，孙 谦

（西南大学柑桔研究所，重庆 400712）

摘 要：D-柠檬烯是一种天然的单萜烯，广泛存在于柑橘、蔬菜及香料中，具有消炎、抑菌、抗肿瘤等多种功效。其中抗癌是D-柠檬烯的主要药理活性之一，其抗癌机制主要包括化学预防作用、抑制细胞周期与诱导细胞凋亡以及抑制肿瘤转移与侵袭等。由于D-柠檬烯具有来源广泛、安全性好、给药方便等优点，具有良好的开发前景和临床应用价值，亟待深入研究。

关键词：D-柠檬烯；癌症；抗癌机制；细胞凋亡

D-柠檬烯（D-limonene）又称D-苎烯，化学结构式如图1所示，是柑橘精油的主要成分，具有消炎、减痛、抑菌、预防和治疗癌症的作用[1-2]，可作为增香剂、抗氧化剂等添加到食品中[3]。近年来，有学者发现D-柠檬烯还可作为空气清洁剂、绿色提取剂和抗虫剂的主要成分，并已取得阶段性成果[4-6]。D-柠檬烯已被广泛应用于食品、农药、化工和医药等多个行业和领域中，其在癌症防治中的作用引起了人们的广泛关注和重视。

图 11 D-柠檬烯化学结构式Fig.1 Chemical structure of D-limonene

早在20世纪70年代，人们就发现D-柠檬烯具有抗肿瘤活性。1971年Homburger等[7]给小鼠注射D-柠檬烯或橙油时，发现它们能明显降低苯并（rst）戊芬致癌物所诱发的肿瘤发生率。从此，人们对D-柠檬烯的抗癌活性进行了广泛的研究，并发现其抗癌功效具有广谱性[8]，对乳腺癌、肝癌、结肠癌等均具有抑制作用（详见表1），并能减轻各种癌症带来的损伤[9]。

综合分析已报道的文献，D-柠檬烯抗癌机制主要有化学预防作用、抑制细胞周期与诱导细胞凋亡、以及抑制肿瘤的侵袭与转移等，分别介绍如下。

1　化学预防作用

D-柠檬烯对化学因子引起的啮齿类动物乳腺癌、淋巴癌、肺癌、胃癌、皮肤癌、肝癌以及致癌因子H-Ras突变诱发的大鼠乳腺肿瘤均具有化学预防作用[20,29-30]，其化学预防作用主要包括：抗氧化、抗炎症及免疫调节等[26]。

表 11 D-柠檬烯对不同癌症的影响Table 1 Effect of D-limonene on different cancerss

1.1抗氧化

自由基造成的氧化损伤对癌症的产生及发展有着重要作用，抵抗氧化损伤能很好的预防癌症[31]，而富含D-柠檬烯的精油提取物是一种良好的抗氧化剂[32]。Jayaprakasha等[33]发现，富含D-柠檬烯的金橘精油具有良好的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除能力、抗氧化能力和抗炎活性，使机体免受氧化损伤。

1.2抗炎症

炎症反应与癌症具有密切的关系，核转录因子-κB （nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB）是联系炎症反应与癌症的中介分子之一[34]。促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）在癌症的启动及发展阶段起着重要作用[35]。通过抑制NF-κB活性干扰TNF-α或IL-6信号传递，能使癌症的发生、发展得到很好的控制[36]。D-柠檬烯能抑制NF-κB信号通路[37]，从而预防炎症及癌症的发生。Kummer等[38]研究柑橘精油及柠檬烯对BALB/c小鼠的影响，发现当用酵母聚糖诱导小鼠腹膜炎时，小鼠腹膜细胞会产生TNF-α及IL-6，而用柑橘精油及柠檬烯对小鼠进行前处理的实验组TNF-α及IL-6的表达受到抑制。Chi Gefu等[39]研究也表明D-柠檬烯能抑制NF-κB的活性，从而抑制促炎性细胞因子的表达。

1.3免疫调节

D-柠檬烯对免疫系统的影响尚存争议。有研究者[40]认为柠檬烯能增强免疫应答，促使免疫细胞产生抗体，新发展的细胞免疫疗法即为通过增强机体的免疫应答能力来抑制或消除肿瘤的新型生物技术，现已广泛用于多种癌症的治疗[41]。Toro-Arreola等[18]认为D-柠檬烯主要通过调控2,4-二硝基氟代苯（2,4-dinitro-1-fluorobenzene，DNFB）的超敏反应、巨噬细胞的吞噬作用，以及灭菌活性等来调节免疫应答，而不影响T细胞的活性。

而另一些研究者则认为D-柠檬烯及其代谢物具有免疫抑制作用，Lappas等[42]研究发现D-柠檬烯能抑制CD3＋、CD4＋、CD8＋等T细胞产生细胞干扰素-γ （interferon-γ，IFN-γ）、IL-2、TNF-α、IL-4和IL-13，并能调控CD25、CD69和CD40L等T淋巴细胞的活性，即D-柠檬烯通过影响T细胞调节免疫系统。此外，Imamura等[43]发现D-柠檬烯的代谢物紫苏醇也具有免疫抑制作用，能抑制CD4＋细胞产生IFN-γ等细胞活素物质。

2　抑制细胞周期和诱导细胞凋亡

2.1调控癌基因及相关蛋白的表达

体内的致癌基因和抑癌基因调控着癌细胞的生长与凋亡，抑制致癌基因的表达及活化抑癌基因能有效抵抗癌症的发生。常见的致癌基因有Bcl-2、c-myc、Ras、c-jun，抑癌基因有Bax、Cx32、Cx43、p53[44]。

Ras基因介导细胞内的信号传递，对于细胞的增殖、分化、凋亡、恶性转移起着重要作用，Ras蛋白必须进行异戊二烯化修饰，并定位在细胞膜上才具有激活下游信号的能力[45]。目前发现修饰Ras蛋白的聚异戊二烯基团主要有法尼基及二牛龙牛儿基。临床实验表明，D-柠檬烯抑制Ras蛋白异戊二烯化修饰主要通过抑制法尼基转移酶（FTase）的活性[46]，或抑制甲羟戊酸衍生的异戊二烯复合物与Ras蛋白或Ras相关蛋白的结合[47]而实现，从而使Ras蛋白无法附于细胞膜上而失去活性。D-柠檬烯作为一种新型的天然法尼基转移酶抑制剂逐渐成为抗癌研究的热点。

细胞周期素D（cyclinD）是一种原癌基因，共有CyclinD1、CyclinD2、CyclinD3这3 个家族。CyclinD1通过促进G1期向S期的转变而促进细胞周期、调节组织细胞增殖，并与个体发育及肿瘤形成等有关[48]。Miller等[49]在临床研究中发现：每天服用2 g柠檬烯并持续2～6 周，乳腺癌肿瘤组织中Cyclin D1表达减少了22%（P=0.002），且细胞周期停滞于G1/S期，从而抑制细胞增殖。

Bax/Bcl-2与p53在促进细胞凋亡中发挥重要作用。D-柠檬烯诱导细胞凋亡常与Bax、Bcl-2及p53有关，Bax/Bcl-2升高有利于细胞凋亡，而p53基因能促使细胞停滞于G0/G1期。Jayaprakasha等[33]在D-柠檬烯抗癌机制的体外实验研究中发现D-柠檬烯能抑制前列腺癌细胞LNCaP的增殖，当精油的质量浓度为200 mg/L时，在24、48、72 h时其抑制率分别为55%、61%、63.4%，且Bax/Bcl-2升高，p53蛋白的表达增加。此外，D-柠檬烯还能有效抑制致癌因素如c-jun和c-myc在癌细胞中的过度表达[12,50]，从而抑制癌症发生。

2.2阻断细胞信号传导通路

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase（PI3K）/protein kinase B（Akt））通路通过影响下游多种效应分子的活化状态，抑制细胞凋亡、促进细胞增殖，与多种人类肿瘤的发生、发展密切相关[51]。线粒体通路是细胞凋亡的主要通路之一，其中Bcl-2家族基因的变化调控着线粒体外膜的通透性，控制细胞色素c的释放。细胞色素c刺激Caspase-9进而活化Caspase-3，从而诱导细胞凋亡。D-柠檬烯作用于癌细胞常抑制PI3K/Akt通路或促进线粒体通路，最终诱导细胞凋亡[22,25]。此外，有研究者发现D-柠檬烯能抑制磷酸化的细胞外调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）的表达，从而切断丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信号转导通路，或通过调节Ras-ERK途径来抑制癌症[20,24]。细胞信号传导通路对癌症的影响重大，当前仍需深入、系统地研究D-柠檬烯对各种信号传导通路的作用，进一步探明其机制。

3　抑制肿瘤的侵袭与转移

3.1抑制肿瘤新生血管的生成

肿瘤血管生成是原发肿瘤持续增殖和肿瘤细胞转移的首要条件，恶性肿瘤的生长和转移过程依赖于新生血管为其提供足够的脉管系统，而新血管的生成依赖于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的调节。有研究证明D-柠檬烯及其代谢产物紫苏酸和紫苏醇均具有抑制肿瘤新生血管的作用，但关于其对肿瘤细胞VEGF的表达和肿瘤新生血管的生成作用及机制的研究较少[6,52]。

3.2抑制转移蛋白Fascin-1和COX-2的表达

Fascin-1是一种重要的胞质蛋白，它决定着细胞微丝骨架的分布和活动，可能在细胞迁移、侵袭以及细胞间信息交流等过程中发挥作用[53]。研究表明D-柠檬烯通过下调Fascin-1蛋白表达，调控乳腺癌细胞微丝结构，进而抑制体外侵袭[28]。环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一种膜结合蛋白，在炎症和肿瘤中起重要作用。COX-2主要通过促进肿瘤血管生成、增强肿瘤细胞侵袭转移、抑制免疫功能及抑制细胞凋亡等机制而导致或促进癌症的发展[54]。Chaudhary等[20]发现D-柠檬烯能抑制COX-2的表达，降低鸟氨酸脱羧酶的活性，阻止胸腺嘧啶掺入DNA中，从而起到抑制癌症的效果。

4　结 语

D-柠檬烯抗癌机制的研究已有一段时间，但由于D-柠檬烯的抗癌效应常是几种机制的综合作用，具有复杂性，现仍未被人们完全明确和系统了解。比如D-柠檬烯对免疫调节的抗癌机制仍存在争议。在光照下和空气中，D-柠檬烯会分解成小分子氧化物进而影响其安全性等，将D-柠檬烯应用到临床治疗还有待进一步研究。针对D-柠檬烯研究存在的上述缺陷或不足，结合当前的新型制备和研究技术，对D-柠檬烯的深度利用提出以下几点展望。

4.1安全性研究

D-柠檬烯作为天然植物提取物，其抗癌机理已成为当今研究的热点问题。经体内外及临床实验证明，相对于传统的抗癌药物，D-柠檬烯具有绿色、安全、高效等优点[53,55]，并被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）定义为一般公认安全级（generally recognized as safe，GRAS）添加剂[56]，被美国食用香料与提取物制造商协会（Flavor and Extract Manufactures Association of the Unite States，FEMA）批准食用[57]。然而，有研究表明在暴露的条件下，D-柠檬烯通过调节雄性小鼠体内α2u-球蛋白的表达发挥细胞毒性作用[8]。而最近Mauro等[58]在仓鼠细胞V79中对暴露的D-柠檬烯进行安全性实验，发现D-柠檬烯对细胞的毒性作用并不是因为影响α2u-球蛋白的表达发生的，而是通过影响细胞分裂中纺锤体的形成及破坏染色体而导致细胞死亡，这也就否定了暴露的D-柠檬烯只对雄性小鼠发挥作用的说法。他们认为，暴露的D-柠檬烯造成染色体破损可能是由于细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的积累导致的细胞毒性作用。曾有研究者发现D-柠檬烯能促使癌细胞中ROS的增加，但对正常细胞没有影响[33]，D-柠檬烯是否会造成正常细胞ROS的积累及其发生条件需进行更多的实验进行验证。

4.2与抗癌药物联用

D-柠檬烯与其他抗癌药物联合使用的研究已有较长历史，已发现D-柠檬烯和普伐他汀（3-羟基-3-甲基戊二酸-辅酶A还原酶抑制剂）合用时能有效抵抗不同类型的癌症，且无毒副作用[59-60]。近年来研究发现，D-柠檬烯与某些抗癌药物合用不仅可以增强抗癌效果，还能减轻抗癌药物对正常细胞的副作用。比如，D-柠檬烯与紫杉萜联合使用不仅能加强紫杉萜的抗癌能力，还能减轻紫衫萜单独使用对正常细胞造成的副作用[26]。Russo等[28]研究发现D-柠檬烯与乙酸芳樟酯合用能诱导细胞凋亡，而任一成分单独使用不能抑制成神经细胞瘤。Rehman等[61]也发现，D-柠檬烯能抑制阿霉素诱导的氧化应激和炎症，但D-柠檬烯是否可以和阿霉素共同使用，从而达到增强抗癌作用并减轻药物损伤的效果还需进一步研究。D-柠檬烯与其他抗癌药物联合使用已显示了明显的优势，探讨D-柠檬烯与其他药物联合使用的机制及寻找更多的抗癌药物与D-柠檬烯联合使用具有进一步研究价值。

此外，近几年对D-柠檬烯抗癌机制的研究主要集中在乳腺癌、结肠癌的研究上，而对其他癌症研究较少，但D-柠檬烯对不同癌症的抵抗机制既具有相似之处也存在差异。因此，还需加大力度研究D-柠檬烯对其他癌症比如肺癌、淋巴癌等的抵抗机制，以扩大其抗癌谱，提高其利用价值。

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Recent Progress in Research on Anticancer Mechanism of D-Limonene

HUANG Qiaojuan, SUN Zhigao*, LONG Yong, SUN Qian
(Citrus Research Institute, Southwest University, Chongqing 400712, China)

Abstract:D-Limonene, widely present in citrus, vegetables and spices, is a natural monoterpene. It plays an important role in many physiological processes, such as reducing inflammation, minimizing bacterial growth, and inhibiting cancer development. Anticancer effect is the major function of D-limonene by participating in chemical prevention, cell-cycle inhibition, induction of apoptosis, and defense against cancer proliferation and invasiveness. D-Limonene has great prospects for clinical application for its wide distribution, excellent safety, and convenient administration. Therefore, it is worthy of further exploration.

Key words:D-limonene; cancer; anticancer mechanism; apoptosis

doi:10.7506/spkx1002-6630-201507044

中图分类号：TS255.1

文献标志码：A

文章编号：1002-6630（2015）07-0240-05

*通信作者：孙志高（1964—），男，副研究员，本科，研究方向为农产品贮藏与加工。E-mail：cpro@cric.cn

作者简介：黄巧娟（1989—），女，硕士研究生，研究方向为食品化学与营养学。E-mail：hqj1027003283@163.com

基金项目：2012年度国家星火计划项目（2012GA811001）

收稿日期：2014-04-04