鸟氨酸脱羧酶与女性常见恶性肿瘤

占景琼，佐满珍，王艳林

(三峡大学医学院三峡大学分子生物学研究所，湖北 宜昌 443002)

·综 述·

鸟氨酸脱羧酶与女性常见恶性肿瘤

占景琼，佐满珍，王艳林

(三峡大学医学院三峡大学分子生物学研究所，湖北 宜昌 443002)

鸟氨酸脱羧酶(Ornithine decarboxylase，ODC)是调控细胞内多胺生物合成的限速酶，参与胚胎发育、细胞周期、细胞增殖分化等重要的生理过程，同时也是肿瘤细胞的快速增殖所必须，是目前研究较多的抗肿瘤治疗的潜在分子靶点之一。本文简要综述ODC与女性常见恶性肿瘤关系的研究进展。

鸟氨酸脱羧酶；多胺代谢；女性恶性肿瘤

多胺，包括腐胺(Putrescine，Put)，精脒(Spermidine，Spd)及精胺(Spermine，Spm)，它是一类带正电的烷基类小分子化合物，普遍存在于原核细胞和真核细胞中，参与胚胎发育、细胞增殖和分化以及细胞凋亡等一系列重要的生理过程。近期研究发现，多胺也为肿瘤细胞的快速增殖所必须，在一系列肿瘤，包括大肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等恶性程度较高的肿瘤中均可见多胺含量显著性升高[1-4]。由此多胺代谢途径已经成为抗肿瘤治疗的新靶点。鸟氨酸脱羧酶(Ornithine decarboxylase，ODC，EC4.1.1.17)是细胞内多胺生物合成的限速酶，在调控细胞内多胺含量中发挥重要作用，该酶的表达异常与肿瘤的发生与发展密切相关。本文简要综述ODC的表达水平与几种女性常见恶性肿瘤相关性的研究进展。

1 ODC的生物学特性

ODC是一种磷酸吡哆醛依赖性酶，广泛存在于动物组织细胞中，主要分布在细胞浆内，约占细胞可溶性蛋白质的0.016%。ODC的活性形式是由分子量为51 kD的两个ODC亚基组成的同源二聚体，具酶活性的ODC同二聚体与无酶活性的ODC亚基之间处于快速的动态平衡。ODC催化鸟氨酸脱羧生成腐胺，随后腐胺在精脒合成酶和精胺合成酶的作用下依次生成精脒和精胺，这一过程需要S-腺苷甲硫氨酸获得氨基丙基。人类ODC基因含有两个基因拷贝，各自定位于不同的染色体。ODC1位于染色体2p25，是主要的功能基因，具有转录活性；而ODC2位于7q31～qter，为不具备转录功能的伪基因，无明确功能[5-8]。

ODC极不稳定，半衰期仅10～20 min，其降解与细胞内一种称之为ODC抗酶(ODC antizyme，OAZ)的细胞因子密切相关。OAZ能高亲和性结合ODC亚基并与之形成异源二聚体，这将阻断ODC同源二聚体形成，由此抑制ODC的活性。OAZ与ODC结合将改变ODC亚基的分子构象，暴露出ODC亚基C末端降解信号，促使ODC亚基以非泛素化形式被26S蛋白酶体降解。OAZ自身的表达又受细胞内多胺水平的调控。高多胺含量能诱导OAZ mRNA以一种特殊的+1移码翻译的方式合成功能性全长OAZ蛋白。而在胞内多胺水平降低时，OAZ以传统的方式翻译，此时仅合成截短而无功能的OAZ(含N端68个氨基酸)[9-10]。上述OAZ翻译调控模式奠定了细胞内多胺反馈性ODC活性的分子调节基础。

2 ODC与几种常见的女性恶性肿瘤

2.1 ODC与乳腺癌 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在妇女群体中仅次于子宫癌。它的发病常与遗传有关，40～60岁之间绝经期前后的妇女发病率较高。

早在1996年Manni等[11]就发现，ODC在乳腺癌组织中高表达，其活性水平与乳腺癌患者无病生存率高度负相关。高ODC活性的乳腺癌患者其治疗后肿瘤复发至死亡的时间也显著性缩短。提示，OD高表达所致的多胺含量增加可能是乳腺癌发生、发展的一个重要因素。

Deng等[12]的研究也证实，乳腺癌组织和细胞中的ODC表达水平显著性高于正常对照乳腺癌组织和细胞，且ODC mRNA水平与肿瘤发生正相关。该研究组进一步分析发现，高ODC活性通过上调细胞周期蛋白cyclinD1而促进癌细胞增殖。将携带反义ODC的重组腺病毒(rAd-ODC/Ex3as)转染到乳腺癌细胞后，反义ODC在细胞内抑制ODC表达的同时，还显著性下调cyclinD1的表达水平、阻遏细胞克隆形成和细胞迁徙转移、抑制细胞增殖并将细胞阻滞在G0～G1期。

在雌激素受体α(ERα)阳性的MCF-7乳腺癌细胞系中，雌二醇能够在mRNA和酶活性水平上调ODC表达。用ODC抑制剂DFMO能显著降低细胞内多胺水平并抑制细胞增殖，而在细胞培养液中补充多胺，特别是精眯，可逆转DFMO对细胞增殖的抑制性，提示雌激素通过上调ODC表达并升高细胞内多胺水平可能是乳腺癌发生的重要原因[13]。Huang等[14]研究发现，在ERα阳性的乳腺癌细胞中，寡聚多胺(一种新型抗肿瘤多胺类似物)能特异性地在mRNA和蛋白水平上显著下调ERα的表达水平，但对ERβ和其他固醇类激素受体却无明显影响。该研究组将由巨细胞病毒启动子驱动的ERα基因稳定转染ERα阴性的MDA-MB-231人乳腺癌细胞株后，再用寡聚多胺处理细胞，结果发现该多胺类似物对巨细胞病毒启动子驱动的ERα基因表达并无影响，提示寡聚多胺对ERα表达的影响主要在转录水平，而不在mRNA翻译和蛋白稳定水平。进一步研究发现，寡聚多胺能显著性抑制转录活性因子SP1家族成员与ERα启动子的结合能力。DNA免疫共沉淀和质谱联用分析发现，转录辅助因子ZBTB7A、MeCP2、PARP-1、AP2和MAZ等通过与SP1家族成员相互结合而促进后者结合到ERa启动子上[15]。

鉴于ODC高表达与乳腺癌发生与发展密切相关，靶向抑制ODC活性有望成为抗乳腺癌治疗的新途径。DFMO是ODC不可逆抑制剂，它具有与鸟氨酸类似的分子结构。ODC在催化DFMO发生脱羧反应的同时，自身也修饰而导致不可逆的结构改变和活性丧失。虽然早在1987年就证实，DFMO能够有效抑制肿瘤细胞生长，但由于其有效剂量高和毒副作用大，限制了其在肿瘤临床中的应用[16-17]。探索新的、高效低毒的ODC抑制剂，将具有重要的意义和临床应用前景。近来，Shin等[18]依据ODC底物鸟氨酸的分子结构合成出一种新的ODC抑制剂AHPA [(2-animo-5-(Hydroxyimino)Pentanoic acid]，在细胞水平上的对比分析发现，与DFMO相比，AHPA能够更有效地抑制ODC活性和更明显的抑制人MCF-7乳腺癌细胞增殖。

2.2 ODC与女性生殖道肿瘤 宫颈癌是最常见的妇科肿瘤，近年来其发病率有年轻化的趋势。近几十年宫颈细胞学筛查的普遍应用，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现，其死亡率已有明显下降。高危型HPV感染是宫颈癌最常见的诱因，99.7%的宫颈癌细胞中HPV DNA阳性[19]。然而，单纯的HPV并不能诱发疾病。大多数携带HPV阳性的妇女宫颈未表现出异常，仅仅小部分可导致宫颈癌的发生，提示除HPV感染外，还需有其他致病因素存在方能诱导宫颈癌发生。

研究发现，多胺代谢异常与宫颈癌发生关系密切，其中ODC过表达所致的高多胺水平能促进宫颈癌的发生发展。Wang等[20]通过HPLC-MS检测了正常小鼠和宫颈癌模型小鼠体内的多胺含量，结果发现宫颈癌模型小鼠血液与尿液中多胺含量明显高于正常组，提示多胺水平能够用作为宫颈癌早期诊断的标志。Zou等[21]在细胞水平上的研究发现，ODC抑制剂DFMO能有效抑制单层细胞和半固体培养宫颈癌细胞的增殖并诱导其发生细胞凋亡。

所有HPV基因组均编码E2蛋白，作为一种转录调控因子，E2蛋白通过调控病毒基因的表达而在HPV生命周期及其致癌作用中取关键性作用。E2上述功能的发挥还需要与细胞内相关蛋白因子相互作用，通过后者的辅助而完成。Boner等[22]通过酵母双杂交分析发现，能与E2结合的蛋白因子之一为ODC抑制因子OAZ，提示感染HPV的宫颈癌细胞内，E2蛋白的高表达有可能通过结合OAZ而解除其对ODC的抑制，由此上调ODC活性和加快瘤细胞内的多胺合成。

卵巢癌是女性生殖道肿瘤中病死率最高的疾病，目前采用彻底的手术治疗和辅助放化疗，其晚期患者五年生存率始终在20%以下。

已经有研究证实ODC活性增高与卵巢癌的发生、发展密切相关。在卵巢肿瘤组织中ODC基因表达水平增高，并与肿瘤分期及组织学分级显著性正相关。丁翔等[23]利用RT-PCR方法检测40例卵巢癌组织、15例癌旁正常卵巢组织，15例卵巢良性肿瘤中ODC基因的表达，他们同样发现ODC基因在肿瘤组织中的表达水平显著性高于癌旁正常卵巢组织，且ODC表达水平随卵巢癌恶性程度增加而逐渐增高。

3 结语

综上所述，ODC表达异常是女性常见恶性肿瘤的重要特征，其过度表达与肿瘤发生与发展密切相关。对ODC与肿瘤关系的进一步深入研究，将为女性常见恶性肿瘤的临床诊断和预后提供新的手段，为上述肿瘤的临床靶向治疗提供新的分子靶点。

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Ornithine decarboxylase and common female malignant tumors.

ZHAN Jing-qiong,ZUO Man-zhen,WANG Yan-lin.
Institute of Molecular Biology,the Medical College of Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Ornithine decarboxylase(ODC)is the first rate-limiting enzyme in regulating intracellular polyamine biosynthesis and is involved in many important physiological functions including embryonic development,cell cycle,cell proliferation and differentiation.In the same time,ODC is also needed by tumor cells for their rapid proliferation.Currently,it has been regarded as a potential molecular target for anti-tumor therapy.This article briefly reviews the research progress in the relationship between ODC and several common female malignant tumors.

Ornithine decarboxylase;Polyamine metabolism;Female malignant tumor

R737.3

A

1003—6350（2015）02—0211—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.02.0074

2014-07-23)

国家自然科学基金(编号：81372265)

王艳林。E-mail:fzswangyl@ctgu.edu.cn