双硫仑样反应的研究进展

王 竞，燕美琴，王丽敏

近20年来，随着经济的发展，中国酒产量大幅度增长，酒的消费量也不断攀升［1］，由乙醇造成的各种危害以及乙醇依赖住院率也随之增加［2］。美国国立乙醇滥用及乙醇中毒研究所（NIAA）调查资料显示，美国国内大约有1 400万酒依赖病人，即13个成人中就有1人为酒依赖［1］。虽然我国没有西方国家严重，但是据估计，截止2005年我国酒依赖人口占15岁以上总人口的3%［2］，已成为我国最严重的社会问题之一。双硫仑（isulfiram，antabuse）又称戒酒硫，双硫醒，化学名称为二硫化四乙基秋兰姆，是一种治疗慢性乙醇中毒、乙醇中毒性精神病的药物［3］。1948年，有学者发现，作为橡胶的硫化催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，尤其是在饮酒后症状会更加明显［4］。通常人们把在接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样反应（disulfiram－like reaction）。临床上应用一些药物后即使少量饮酒也会出现与双硫仑相似的反应即为双硫仑样反应，如部分抗生素。近年来，我国滥用抗生素的情况十分严重。据世界卫生组织资料显示，我国抗生素使用率中，门诊感冒病人75%，外科手术病人95%，住院病人80%，其中使用广谱抗生素和联合应用抗生素的病人占58%，远高于国际上规定的抗生素使用率不超过30%的标准［5］。因此，双硫仑样反应的发生率也日渐增多。医护人员应加强对双硫仑样反应的认识。

1 双硫仑样反应的发生机制及临床表现

乙醇进入人体后，有90%以上在肝脏代谢，经乙醇脱氢酶的作用转化为乙醛，乙醛在肝脏线粒体内经过乙醛脱氢酶的作用转化为乙酸和乙酰辅酶A，乙酸进入枸橼酸循环转化为水和二氧化碳排出体外。虽然双硫仑本身对机体并不产生作用，但是其结构中的N－甲基硫代四唑（MTT）可以抑制肝脏中乙醛脱氢酶的活性，导致乙醛的代谢受阻，使血液中的乙醛浓度升高约10倍［6］，进而造成体内的乙醛蓄积而产生一系列的反应［7］。有报道显示，若血清中乙醛的浓度超过35 mg／L，即有可能引起猝死［8］。双硫仑的另一作用是通过其代谢产物二乙二硫氨基甲酸酯抑制多巴胺β－羟化酶的产生，使体内的多巴胺代谢受阻，脑内多巴胺浓度升高。这两种作用最终致使小动脉、小静脉、毛细血管扩张，血管通透性增强，血浆外渗，反射性地引起交感神经兴奋，促使神经末梢释放大量的肾上腺素、去甲肾上腺素、5－羟色胺等单胺类神经递质，从而产生一系列特征性的双硫仑样反应［9］。

通常病人的临床表现为颜面潮红、眼结膜充血、视物模糊、烦躁不安、胸闷、心悸、气促、乏力、多汗、恶心、呕吐、腹痛，严重时可出现血压下降甚至休克，短时间内有可能出现死亡。除此之外，由于乙醛在体内蓄积，而乙醛具有心肌毒性和致心律失常的作用，造成心率加快，心肌耗氧量增加，使心肌舒张期缩短，冠状动脉血流量减少，可引起心电图ST段下降、T波倒置及心律失常的发生及心肌酶的变化［10］。

2 引起双硫仑样反应的药物

2.1 头孢菌素类药物 头孢菌素类抗生素是引起双硫仑样反应的主要药物，约占所有能够引起双硫仑样反应药物的89.55%，其中以头孢哌酮致双硫仑样反应最多、最敏感，约占所有头孢菌素类药物的51.54%［11］。有病人在使用头孢菌素药物后吃酒心巧克力，甚至仅用乙醇处理皮肤也会发生双硫仑样反应。吴缨等［12］报道一名5个月大的患儿在静脉注射头孢哌酮后，使用“白酒”为患儿擦身降温，导致其出现了面红、呼吸困难等双硫仑样反应。发生机制与在其母核7－氨基头烷酸（7－ACA）环的第3位上有N－甲基硫代四唑（MTT）（头孢曲松除外）有关［13］。头孢曲松分子中并没有MTT典型结构，但也可导致这一反应，其机制尚不清楚，但也有文献报道可能与该药分子结构中的甲硫三嗪侧链有关，因为其在中性溶液中水解及分子重排形成 MTT［14］。

2.2 硝基咪唑类抗生素 这类抗生素广泛用于抗厌氧菌感染，也有强大的杀灭滴虫和阿米巴原虫的作用。郑雪冰等［15，16］报道，该类抗生素如甲硝唑、奥硝唑等可抑制乙醛脱氢酶，干扰乙醛在体内氧化，因而可加强乙醛的作用，使血中乙醛蓄积而产生双硫仑样反应。

2.3 其他抗菌药物 呋喃唑酮（痢特灵）、酮康唑、利巴韦林、诺氟沙星、氯霉素、灰黄霉素［17］等。呋喃唑酮其代谢产物还可抑制单胺氧化酶，使酒类中的酪胺成分在体内代谢减少加重双硫仑样反应。

2.4 以乙醇为溶媒的药物制剂 主要有氢化可的松注射液、痰热清注射液［18］、藿香正气水、细辛脑粉针剂［19］、以腰痛宁［20］为代表的一系列中药制剂等。上述药物均属乙醇制剂，可以与抗菌药物发生双硫仑样反应。

2.5 降血糖药物与其他药物 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、苯乙双胍、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、醋酸己脲、胰岛素、华法林、三氟拉嗪、妥拉苏林、水合氯醛等［21］。发生机制尚不清楚。

3 双硫仑样反应与其他疾病的鉴别

在发生双硫仑样反应时，医护人员应当沉着、冷静，认真观察病情，注意与一些疾病鉴别［22］。急性乙醇中毒主要是表现为头晕、头痛、肌肉运动不协调、行为笨拙等中枢神经系统症状，一般为先兴奋后抑制，而双硫仑样反应少有神经系统症状，多有用药后饮酒史。药物过敏反应主要表现为皮肤过敏，以痒为主，可有荨麻疹、丘疹等表现。双硫仑样反应主要表现为面部潮红，一般无疹痒感。冠心病、心肌梗死、心律失常等心血管疾病可以通过心电图、心肌酶谱、肌钙蛋白等检查鉴别。

4 双硫仑样反应不易诊断的常见原因

4.1 医护人员对双硫仑样反应的认知不足 兰美安等［23］对荆州市城区、周边农村19所社区医疗服务站103名护士进行对双硫仑样反应知识认知情况调查，结果发现仅48.5%的社区临床护士了解头孢类抗生素与乙醇作用会发生双硫仑样反应，仅9.7%在参加工作后接受过双硫仑样反应的知识培训，社区护士对双硫仑样反应知识的认知率最高为92.2%，最低为9.7%，平均认知率为50.9%。并且双硫仑样反应起病急、发病快，临床表现多样，一些新工作的医生对此反应的临床特点不甚了解。

4.2 大部分病人对双硫仑样反应不了解 只有少数病人对双硫仑样反应有明确的认识，有少数病人听过该反应，但是对其发生机制并不清楚。梅青［24］对双硫仑样反应知晓率进行调查，发现普通民众知晓率仅为6.4%，平均仅为13.6%。一些病人对此反应的发生没有足够的重视，在医护人员询问病史时，对自己饮酒史隐瞒不报等。

4.3 双硫仑样反应的临床表现不典型 迄今为止，双硫仑样反应没有特异的辅助检查项目及手段，临床表现与全身各个器官、系统相关，并且缺少相应的诊断标准。因此，双硫仑样反应易被误诊为过敏反应、急性乙醇中毒、急性冠脉综合征等［10］。此外，由于双硫仑样反应的病程进展快，病人可能会在医生未作出诊断之前猝死［25］。

4.4 我国抗生素类药物管理制度不完善［26］尤其是头孢菌素类及硝基咪唑类的抗生素，这些药物在普通药店很容易就可以买到。有些药店甚至为了盈利，并没有详细地了解病人的症状就擅自出售抗生素类药物。与此同时，一些抗生素类药物的说明书上并没有明确提示服用该药物后可能发生双硫仑样反应，也没有明确建议病人在使用该药期间或停用该药7d内禁止饮酒或接触乙醇类药物。

5 双硫仑样反应的急救护理

通过详细询问病人的用药史以及用药前后是否有饮酒史或外用乙醇史以便及早诊断病情予以治疗。一旦明确诊断，应尽快查明导致反应发生的药物并立即停用，备好抢救设备及药品。

对于反应轻者暂时可不用特殊治疗，让病人卧床休息，观察病情变化，一般情况下症状可自行消失。对于反应严重的病人，立即采取急救措施：①立即让病人平卧，休克者应采取中凹卧位，松开衣领裤带，保持室内空气流通，同时注意保暖；保持呼吸道通畅，及时清理呼吸道分泌物，呕吐者将头偏向一边，防止误吸。给予病人4L／min～6L／min氧流量吸入，以改善组织缺氧。②给予心电监护，严密观察生命体征、意识及尿量的变化，并做好病情记录。③迅速建立静脉通道，保持液路通畅。④备好急救器械和药品，如除颤仪、吸痰器、气管切开包、洗胃机等。⑤遵医嘱给予对症治疗，根据病人的临床表现给予相应的对症处理。如恶心、呕吐者，给予甲氧氯普胺10mg肌肉注射；出现喉头水肿或过敏症状者，给予异丙嗪或地塞米松，烦躁不安者给予苯巴比妥或地西泮，意识不清者给予纳洛酮纠正［19］；休克者给予补液治疗［27］；低血压者给予多巴胺等升压药，积极治疗以缩短低血压期，给予大剂量维生素C进行保肝治疗，促进乙醇代谢和排泄［22］。

吕双玲［28］认为，病人一旦发现自己有双硫仑样反应时，都会产生心理负担，并且在不同的诊治阶段显示出不同的心理特点。病人往往有不知、紧张、恐惧、烦躁、痛苦、失望的心理过程。与此同时，家属也会异常慌乱，给各项医疗护理工作带来诸多不便。因此，护士首先应当沉着冷静，快速、准确地为病人做好各项急救措施，使病人能安心的配合治疗，并对惊慌失措的家属予以安慰，耐心讲解该反应发生的原因、症状、处理对策及预后，以增加病人及其家属的安全感和被重视感，减少其恐惧感，劝慰病人及家属保持镇静，配合治疗和护理［29］。

6 建议

尽管有关部门已经建立了一系列有关安全使用抗生素的政策法规，但是我国对抗生素的管理制度仍不完善。因此，仍需要加大对抗生素使用的监管力度，使抗生素市场规范化。与此同时，各级医院应当以国家现有的一系列抗生素使用管理办法为依据，结合自身实际情况，制订适合本院的具体条例、细则，严格遵守执行，减少抗生素的滥用，进而减少双硫仑样反应的发生率。

6.1 加强对药品生产厂家及药店工作人员的宣教应当对药品生产厂家及药店工作人员进行双硫仑样反应知识的健康宣教。药品生产厂家应当在有可能引起双硫仑样反应的药物说明书上对反应发生的原因和表现进行详细说明。此外，药店在出售环节应当严格把关，对药店的销售人员集中进行有关双硫仑样反应知识的规范化培训，制定出一系列出售药品的相关流程，使药店销售人员在出售药品时，树立有可能发生双硫仑样反应的意识，并积极主动地向病人讲述该反应的表现，并告知病人若出现此反应应立即就医。

6.2 加强对医护人员及病人的宣教 ①医护人员应当掌握双硫仑样反应的发生机制、临床表现、可以引起双硫仑样反应的药物以及双硫仑样反应的治疗及急救护理的相关知识。此外，应当对新入院的人员、进修人员及实习生进行培训学习。与此同时，各临床科室也应当将双硫仑样反应的健康教育规范化并纳入健康教育手册中，认真落实健康教育，并有必要制定双硫仑样反应的应急预案［30］。②医务人员应当在对病人的健康教育中增加双硫仑样反应的发生机制、临床表现等内容，使普通大众对双硫仑样反应有明确的认识。③告知病人在购买抗生素类药品，尤其是头孢菌素类及硝基咪唑类抗生素时，应当详细阅读药物使用说明书，使病人懂得自我防范，即使发生双硫仑样反应也可及时就诊，并及时向医护人员汇报用药史及饮酒史。④在使用头孢类抗生素时，医护人员应主动了解病人饮食习惯，询问病人近期是否饮酒及有无过敏史；对于24h内饮酒者，宜延缓使用或建议使用其他药物［31］。如病人在用药前7d内有饮酒史，应禁用该药，再次用药的时间甚至可以延长至10d甚至14d。⑤将上述知识制成通俗易懂、图文并茂的系列展板悬挂于候诊区、诊室、输液区等，便于病人及家属在候诊及治疗期间观看，以引起病人的重视，树立个人自我防控意识。⑥护士为病人做皮试前应详细了解病人的饮食情况、是否饮酒、有无过敏史等。在输液过程中，密切观察病人的病情变化，一旦出现双硫仑样反应时，应立即停药，并采取急救措施。

综上所述，由于医护人员对双硫仑样反应认知不足、病人及其家属对双硫仑样反应不了解、双硫仑样反应临床表现不典型、我国抗生素类药物管理不完善等造成双硫仑样反应不易诊断。因此，应当加强医护人员对双硫仑样反应的相关知识的教育，同时建立健全抗生素类药品的政策法规，加大对抗生素类药品的监管力度，加强对医务人员及病人的健康教育，使更多的人了解双硫仑样反应的相关知识，尽量减少或避免双硫仑样反应的发生。

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