北豆根提取物剂型的研究进展*

黑龙江中医药大学 苏 慧 王兴刚 刘霜琪 （哈尔滨 150040）

现代先进科学技术发展突飞猛进，相关学科之间互相渗透，互相促进，互相依存，以及数理、电子信息、生命科学、新材料等学科领域的快速进步，极大推动了药剂学的发展。［1］药物制剂的新生产工艺、新制药设备、新辅助材料层出不尽，不断涌现，促使药物剂型的应用研究不断提高完善。［2］中药制剂的开发研究已改变了传统中药“丸、散、膏、丹”的“傻、大、黑、粗”状况，［3］提高改进到片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、中药透皮巴布剂［4］、滴丸［5］、胃漂浮制剂［6］、喷雾剂［7］、乳剂、微乳、凝胶剂［8］等等，并发展到传统剂型进入到新型的药物释放系统，各种控释剂、缓释剂、靶向给药制剂、脉冲调控式自动释药系统的研究发展迅速，不断问世。［9］最新的生物药物制剂的研究开发也普遍开展。各种新制剂、新剂型的应用，大大提高了药物的临床应用的安全性、有效性、方便性。

中药北豆根是防己科植物蝙蝠葛 （Menjspermum dauricum DC.）的干燥根茎。［10］其性味苦寒，有小毒，具有清热解毒、祛风止痛之功效，其主要药理作用包括抗心律失常作用、抗高血压作用、对心肌缺血作用、对脑缺血的神经保护作用、抗肿瘤的作用等。随着北豆根的广泛应用，人们对北豆根使用的剂型也有了进一步的深入研究，笔者将对北豆根的制剂研究进行归纳总结，以便为从事北豆根研究开发的科研人员提供帮助。

1 北豆根片和北豆根胶囊

片剂是在丸剂基础上发展起来的，始创于十九世纪40年代，中药片剂的研究和生产则是在50年代才开始;胶囊剂通过将药物填充在胶囊中，不仅保护了药物药性不被破坏，也保护了消化器官免受药物的刺激，特别是随着药用高分子材料研究的不断深入，选择不同的囊材或对囊材进行处理，能够满足药物定位、定时的释放。［11］由于片剂、胶囊剂生产工艺成熟、使用携带方便，成为应用较多的剂型。北豆根片和北豆根胶囊为2010版药典收载的品种，均为北豆根总生物碱片，药典的制备方法是将北豆根提取物120 g（相当于总生物碱30 g）与适量淀粉制颗粒，于60℃干燥，加硬脂酸镁适量，混匀，装入胶囊，制成1 000粒，即为胶囊剂;若压制成片，包糖衣或薄膜衣即为片剂。其中，北豆根提取物也是药典标准，是将北豆根药材粉碎成粗粉，采用浸渍法用8倍量pH1～2的硫酸水溶液，温浸2次，每次24 h，滤过，合并滤液，静置沉淀，取上清液，用10%NaOH调pH值至8～9，静置沉淀，待沉淀完全，弃去上清液，取沉淀，水洗至中性，50℃ ～60℃干燥，粉碎成细粉，即得。此提取物含北豆根总碱以蝙蝠葛碱计应为22.5%～27.5% 含蝙蝠葛碱不得少于10%。

2 北豆根软胶囊

由于北豆根性味苦寒，具有光不稳定性及疏水性强的特点，认为其适合制备成软胶囊。因而朱氏等［12］制备了北豆根软胶囊，主药为北豆根总碱，大豆油为稀释剂，蜂蜡为助悬剂，聚甘油酯为润湿剂，用胶体磨研磨后超声除去气泡，制得黄色膏状物质为内容物;在囊壳中加入二氧化钛作为避光剂，加入柠檬黄改变外光色泽，解决了北豆根总碱在光照下易分解的问题;同时在囊壳中加入1%的丁烯二酸，防止北豆根总碱的碱性加速囊壳的老化。采用压制法制备软胶囊，每粒软胶囊内容物重0.20 g。

3 北豆根口腔崩解片

谢氏等［13］通过实验将北豆根片改变剂型制成北豆根口腔崩解片，从而提高了有效成分的吸收，增加了患者依从性，特别适合儿童和老年患者使用。方中使用了甘露醇和乳糖为填充剂、酒石酸为酸味剂、微粉硅胶为助流剂、交联聚维酮为崩解剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于适量40%的乙醇作为黏合剂，湿法制粒，60℃鼓风烘干，硬脂酸镁为润滑剂，混匀，压片即得。崩解时限在25 s之内，可压性好，口感适宜，符合目前国内外口崩片的技术要求。

4 北豆根分散片

分散片一般要求在3 min内完全崩解，是改善片剂生物利用度常采用的方法。北豆根中的有效成分为可溶性的生物碱，为了使北豆根片中总生物碱的溶出速率有所提高，并且加速其在体内的溶解释放及改善其生物利用度。侯氏［1］在北豆根糖衣片的基础之上，研制了北豆根分散片。主要组成为北豆根提取物135 g;选用有良好吸水性、膨胀性和亲水性的CMS－Na 36 g为崩解剂;微晶纤维素96 g为崩解剂和填充剂;交联聚维酮309 g既是黏合剂又有崩解的作用;硬脂酸镁39 g为润滑剂。并将北豆根分散片与糖衣片的质量进行了比较:分散片的崩解时限为1.1 min，而糖衣片为32 min;45 min时北豆根分散片溶出度达到99.86%，北豆根糖衣片溶出度为85.63%;分散均匀性检查:取北豆根分散片2片，置100 mL水中振摇，3 min内应全部崩解溶散并通过2号筛，分散片测定合格，糖衣片测定不合格。

朱氏等［15］对北豆根总碱分散片的处方进行优化并做了稳定性实验，选择微晶纤维素为稀释剂、CMS－Na为崩解剂、微粉硅胶为润滑剂、20%可压性淀粉为黏合剂，并考察了压力对片剂崩解的影响，结果证明采用较高压力时，崩解时间相应延长，且片剂的表面有色斑出现，外观不如中低压力好，片剂硬度为6.0 kg时能满足贮存和运输的要求;制粒时采用高速搅拌制粒制得的北豆根总碱分散片的崩解时限在1 min之内，溶出80%只需5 min，而胶囊溶出80%需要45 min。由加速实验和常温留样观察结果表明，北豆根总碱分散片贮藏期可暂定为2年。

在文献中，也有将蝙蝠葛酚性碱制备成分散片的，如张氏等［16］取蝙蝠葛酚性总碱100 g制成1 000片，片重0.3 g，加入辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，用10%PVPP的60%乙醇溶液制成软材，制粒，干燥，加适量硬脂酸镁整粒，压片，工艺研究表明崩解剂的用量为处方量的10%较为理想。

5 胶体溶液

李氏等［17］把从北豆根中提取的总碱，利用物理化学胶体溶液理论，与从蚕蛹中提取的复合氨基酸、铜绿等矿物质络合制成复方北豆根总碱胶体溶液并用于临床实验，进行抗人乳头瘤病毒和治疗女性尖锐湿疣的临床研究。［18］由于北豆根生物碱及高分子化合物蚕蛹蛋白质均有许多亲水基团，以分子状态分散于水中，与金属离子形成亲水胶体溶液。在治疗时将患处常规消毒，用注射器吸取20 mL胶体溶液冲洗阴道，用无菌棉球蘸取胶体溶液局部涂搽，无疣体患者采用阴道带药，1次/d、1周为1个疗程，直至疣体脱落。胶体溶液中的药物粒径一般在1～100 nm之间，使胶体溶液具有许多不同于其他液体制剂的性质，如具有一定的黏度，其胶粒的扩散速度小等，采用胶体溶液治疗尖锐湿疣就是利用黏性大、不易流淌，涂抹后提高用药部位的药物浓度，药物粒径为纳米级，易吸收的特点。

6 经皮给药

经皮给药系统无肝脏首过效应，具有控释、药物局部浓度高、易去除、安全性强、副作用小等优点，已成为患者选择的重要剂型。［19］中药透皮给药系统是继口服、注射给药系统之后，较有发展潜力的给药系统之一。［20］张氏等［21］将蝙蝠葛酚性碱制备成巴布剂用于治疗心绞痛、冠心病、心律失常等病症。该制剂可以延长给药间隔，减少给药次数，保持稳定的血药浓度，克服病人睡觉时心脏病发作不能及时给药的弊端，特别适合不宜口服给药的病人。作者选择明胶、山梨醇、氢氧化钙、聚丙烯酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素钠、高岭土、丙二酮、甘油、聚乙二醇400作为基质，并采用正交试验方法对制备工艺进行优化，实验证明该工艺方法简单易行、重复性好，生产的巴布剂质量稳定可控。

7 其他剂型

陈氏等［22］将北豆根经提取分离制成北豆根气雾剂，具有清咽利喉、消肿止痛之功效，临床用于治疗急慢性咽炎已20余年，由于气雾剂将药物直接喷于咽喉部，直对病灶，疗效确切，毒副作用小。北豆根总碱也是一种广谱抗心律失常药物，对多种心律失常模型均有效，刘氏等［23］将北豆根总碱制成注射液，以2 mL安瓿盛装，每 mL以含北豆根总碱10mg，用于抗实验性心律失常。李氏［24］对北豆根脂溶性酚性生物碱进行研究，由于酚性生物碱易被氧化，从稳定性方面考虑，制成了粉针剂，用酸提碱沉的方法提取粗总碱，所得粗总碱再用有机溶剂提取出脂溶性部分，然后利用蝙蝠葛酚性生物碱可溶于一定碱液及在适当pH值析出的性质，得到淡黄色的酚性总碱固体粉末，取固体粉末，用0.5 M盐酸溶解，分装，冷冻干燥成干粉。

8 小结与展望

《中国药典》（一部）记载北豆根有小毒，毒性表现在可降低血压，对正常心脏各部位传导均有抑制作用，造成中枢神经系统兴奋，出现惊厥，最后导致呼吸麻痹而死亡。［25］毒性成分主要为生物碱，文献报道的明确毒性成分有蝙蝠葛碱、青藤碱、北豆根碱，［26］而这些成分又是其有效成分，因此，通过毒理学研究，明确毒性物质基础的体内过程、毒性作用机制、毒性靶点，利用现代技术或制剂手段，将其制成缓控释制剂、靶向制剂减小毒副作用，扩大临床的使用范围，将成为近年研究较为重要的工作。

目前，对北豆根提取物抗肿瘤作用的研究较多，如苏氏［27］采用MTT法测定不同浓度的蝙蝠葛酚性碱对体外处理PC－3（前列腺癌）和BT5637（膀胱癌）细胞株的细胞增殖具有抑制作用;苏氏等［28］研究证明蝙蝠葛酚性碱抑制胃癌SGC－7901细胞ICAM－1、FasL mRNA表达，从而抑制胃癌细胞的增殖;边氏［29］探讨了蝙蝠葛酚性碱（PAMD）对胰腺癌细胞株 BXPC－3移植瘤DPC4mRNA表达的影响，表明PAMD对BXPC－3荷瘤小鼠具有明显的抑瘤作用。纵观蝙蝠葛酚性碱抗肿瘤作用的研究结果，表明北豆根提取物抑制肿瘤作用广泛而明显，具有很好的应用前景，若选择适宜剂型，将能降低毒副反应，提高治疗效果。故笔者认为，若将北豆根提取物制备成脂质体，再将脂质体的表面修饰制成主动靶向脂质体，将药物传递到靶组织、靶细胞或靶细胞器，［30］进而提高其靶向作用及生物利用度，充分发挥其疗效，是对北豆根提取物进行开发利用的非常有前途的一种给药系统，在今后必将成为广大药剂工作者研究的热点与重点。

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（2015－03－31 收稿）