普瑞巴林联合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物神经妥乐平治疗丘脑痛1例并长期观察

朱明跃 刘元标 毕文科 程振军

普瑞巴林联合牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物神经妥乐平治疗丘脑痛1例并长期观察

朱明跃 刘元标 毕文科 程振军

1 病例资料

患者，女，54岁，高中文化，于2012 年4月3日“突发头晕不适1 h”入院，入院后患者昏迷，急诊CT示：左侧丘脑出血，出血量约为30 ml，破入左侧侧脑室。给予止血、脱水、营养神经、对症治疗等处理。患者于3 d后苏醒，并于10 d后到我康复科接受康复治疗。入康复科评定示：言语流利、无吞咽障碍；简明精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）评分18分，记忆力、计算力较差；右半身深浅感觉及复合感觉均缺失；右侧上肢肌力 1级、右侧下肢肌力2级；Brunnstrom评期示右上肢-右手-右下肢：Ⅰ-Ⅰ-Ⅱ；肌张力改良Ashworth分级示右上肢-右手-右下肢均为0级；生理反射存在，病理征未引出。评定后给予相应的物理康复、作业训练康复、中医传统康复等治疗。患者在治疗2月后，逐渐出现右侧肢体疼痛麻木感，疼痛感不断加重。复查CT并未发现新发病灶，患侧肢体肌电图及神经传导检查无肌肉、神经受损表现，结合病史诊断为丘脑痛。视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评定示9分。给予患者口服普瑞巴林，75 mg/d，服用1周，疗效不佳，疼痛感已经极大影响患者的康复训练，VSA评定示10分。查阅文献决定增加普瑞巴林至150mg/d，同时口服牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物（神经妥乐平），每次2片（4.0 U/片），2次/d。联合用药3 d后，患者自觉好转。继续联合用药，并于1月、2月、3月进行VSA评分。用药过程中继续康复训练。患者于康复治疗5月后出院，出院评定示MMSE检查满分；右半身深浅感觉及复合感觉均缺失；右侧上肢肌力5级、右侧下肢肌力5级；Brunnstrom评期示右上肢-右手-右下肢：Ⅴ-Ⅴ-Ⅳ；肌张力改良Ashworth分级示右上肢-右手-右下肢均为0级。VSA评定示0分，无肢体疼痛感。患者出院后持续2年4次的随访，VSA评分均为0分。

2 讨论

丘脑痛又称为丘脑疼痛综合征，是丘脑卒中后的常见症状之一，是最典型和最常见的中枢性疼痛（central pain，CP）［1］，通常继发于丘脑纹状体动脉或丘脑膝状动脉供血区的丘脑梗死或出血，表现为病灶对侧身体的弥散性、难以忍受的持续疼痛，疼痛性质各种各样，有烧灼感、麻刺感、冷感和难以描述的痛感，是人类最痛苦的疾病之一，往往并发卒中后焦虑抑郁，严重影响患者的康复治疗及生活质量。有报道丘脑脑卒中后中枢痛的发生率为11%（8%～16%）［2］。丘脑痛的发生机制尚不清楚，大多数学者接受中枢敏化假说，即中枢神经系统的损伤必定会导致神经解剖、神经化学、神经兴奋性毒性以及炎性反应的改变，所有的这些变化都可能增加神经元的兴奋性［3］。异常兴奋的神经元聚集起来引起中枢神经系统的敏化，从而产生持久的顽固的慢性疼痛。Rinaldi等［4］研究也证实了这一观点，他们发现CP病人的对侧丘脑板内核团内存在着电活动增强的神经元。还有学者认为丘脑痛是丘脑部位脱抑制后的表现，中枢神经系统内γ-氨基丁酸（GABA）能和甘氨酸能抑制性神经递质作用减退而导致兴奋性传递增强或神经网络功能重构的现象，作用于中枢投射神经元的抑制性调控作用减退可以增强神经元的敏感性，这可能是痛敏和异常痛敏的神经机制之一［5］。国外有学者提出丘脑外侧部的卒中可以使丘脑内侧部脱抑制从而产生疼痛［6］。也有学者认为丘脑痛是丘脑神经元放电模式的改变，而丘脑神经元放电模式的改变是由向丘脑神经元投射的5-羟色胺能、去甲肾上腺能以及胆碱能神经传入决定的，来自蓝斑的去甲肾上腺能传入和来自背侧中缝核的5-羟色胺能传入通过丘脑网状核和中继核调节丘脑的brust样放电［7］。提示病人脑内的神经突触传递有可能发生了变化。

普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物，具有亲脂性，能通过血脑屏障，可通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的亚基α2-δ蛋白，减少钙离子内流，从而调节影响痛觉传导通路的神经递质的释放，有效控制疼痛，能治疗神经损伤后的自发性痛、痛觉过敏和痛觉超敏［8］。普瑞巴林控制疼痛的效果也从侧面证实了前2种假设机制。最近的一项卒中后中枢性疼痛病人的随机双对照多中心临床试验显示，尽管普瑞巴林并不能显著减轻病人的疼痛，但病人的睡眠、焦虑以及临床总体印象明显得到改善［9］。考虑卒中后CP包括中枢躯体感觉神经从延髓到大脑皮层的任何水平发生的卒中都有可能造成CP，丘脑卒中引起的丘脑痛发病率是11%左右，所以该试验不能完全证明普瑞巴林治疗丘脑痛的效果。

神经妥乐平（neurotropin）是将牛痘病毒疫苗接种到家兔皮肤，从其免疫、炎性组织中提取精制而成的一种非蛋白小分子生物活性物质。由40多种氨基酸、核酸及有机酸组成，可分为4个组团，分别发挥着不同的药理作用，有效成分为复物，主要的药理作用有4个方面，即神经修复作用、镇痛作用、调节植物神经功能改善微循环作用和免疫调节作用［10］。神经妥乐平可以激活下行性疼痛抑制系统，增强去甲肾上腺素能（α-2受体）和5-羟色胺能系统对疼痛的下行抑制通路的作用［11］。下行性疼痛抑制系统是重要的疼痛调节机构，从下丘脑经中脑、延髓下行至脊髓后角。神经妥乐平抑制激肽释放酶，从而阻止缓激肽的合成。缓激肽是介导变态反应和疼痛的主要介质。神经妥乐平联合普瑞巴林可以提供更为有效的神经性疼痛的缓解，同时可避免普瑞巴林的过度使用带来的不良反应［12］。

本例研究认为，普瑞巴林联合神经妥乐平治疗丘脑痛效果明确，疼痛感逐渐缓解，至服药3月后疼痛感完全消失，患者随访2年，未发现患者再次有疼痛感，说明该联合用药治疗方法对丘脑痛长期疗效较好。我们可以认为丘脑痛机制是多重的作用。开始服用75 mg的普瑞巴林，患者疼痛没有明显改善，反而加重，考虑计量不够。有研究证实，每日150～600mg的普瑞巴林能安全、有效地治疗中、重度的神经病理性疼痛［13］。普瑞巴林治疗丘脑痛8周的有效率为90.62%，考虑需要明确缓解患者的疼痛，且普瑞巴林与神经妥乐平的抑制疼痛的药理并不相同，决定加用神经妥乐平，效果明确。但该方法是否对丘脑痛患者疗效均是100%，还需大样本、多中心的研究，此个案可供参考。查阅文献，未见有丘脑痛治疗后的长期随访研究，并不知患者回归社区、回归家庭的情况，此个案随访了2年，患者停药出院后2年内并未再次出现疼痛感。疼痛感的随访研究是今后需要重视的领域，管理处理好患者疼痛感，对患者的社区康复有积极的作用，也能减少因疼痛引发的抑郁、焦虑的发病率。

［1］ 韩济生，樊碧发.疼痛学［M］.北京：北京大学医学出版社，2012，535-538.

［2］ 陈晓虹，蔺慕会，王玉洁，等.脑卒中后疼痛［J］.中国临床康复，2002，6（12）：1714-1745.

［3］ Yezierski RP.Spinal cord injury：a model of central neuropathic pain ［J］.Neurosignals，2005，14（4）：182-193.

［4］ Rinaldi PC，YoungRF，Albe-FessardD，etal.Spontaneous neuronal hyperactivity in the medial and intralaminar thalamic nuclei of patientswithdeafferentationpain ［J］.J Neurosurg，1991，74（3）：415-421.

［5］ Tbdd AJ.Neuronal circuitry for pain processing in tthee dorsal horn［J］. Nature Rev Neurosci，2010，11（12）：823-836.

［6］ Kumar G，Soni CR.Central poststroke pain：current evidence［J］.J Neurol Sci，2009，284（1/2）：10-17. ［7］ Mccormick DA，Wang Z.Serotonin and noradrenaline excite GABAergic neurones of the guinea-pig and cat nucleus reticularis thalami［J］.J Physiol，1991，442：235-255.

［8］ Tan T，Barry P，Reken S，et al. Pharmarologicalmanagement of neuropathicinnon-specialistsetting：summmary of NICE guidance［J］. BMJ，2010，340：c1079.

［9］ Kim JS，Bashford G，Murphy TK，et al.Safety and efficacy of pregabalin in patients with central post-stroke pain［J］.Pain，2011，152（5）：1018-1023.

［10］李克勤.神经妥乐平临床应用研讨会纪要［J］.中国疼痛医学杂志，2010，16（2）：71.

［11］Miura T，Okazaki R，Yoshida H，et al.Mechanisms of analgesic action of neurotropin on chronic pain in adjuvant-induced arthritic rat：roles of descendingnoradrenergicand serotonergic systems［J］.JPharmacol Sci，2005，97（3）：429-436.

［12］Okazaki R，Namba H，Yoshida H，et al.Combined antiallodynic effect of Neurotropin® and pregabalin in ratswith L5-spinal nerve ligation［J］. Life Science，2013，92（4/5）：259-265.

［13］管宇宙，崔丽英.普瑞巴林对周围神经痛的治疗作用—— 一项八周的随机双盲安慰剂对照试验简介［J］.中华神经科杂志，2012，45 （9）：658.

R 743.34

B

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.028

2015-01-11）

210011江苏省南京市，南京医科大学第二附属医院康复科

刘元标，Email：liuyuanbiao@vip. 163.com