2型糖尿病炎症机制及针灸抗炎

2型糖尿病炎症机制及针灸抗炎

陈淼，孙志

(南京中医药大学，南京 210046)

摘要：2型糖尿病发病所涉及到的炎症因子包括与代谢综合征有关的各种细胞、细胞因子和蛋白质成分。炎症因子介导的IR和胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病重要发病机制。针灸对2型糖尿病炎症因子有良好调节作用，可通过一系列作用机制增强胰岛素敏感性，促进胰岛β细胞分泌，从而有效改善IR及逆转胰岛β细胞功能。

关键词：2型糖尿病；炎症因子；作用机制；针灸疗法

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.06.013

中图分类号：R587.1文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)06-0575-03

基金项目:省部共建针药结合重点实验室开放课题(KJA200904)。

作者简介:陈淼(1989-)，女，硕士研究生，主要从事针灸治疗内分泌代谢病研究。

收稿日期:(责任编辑：王丹2014-09-29)

*通信作者:孙志，电子信箱-sunzhi63@163.com

Inflammatory mechanisms and anti-inflammatory acupuncture research of T2DM

CHEN Miao,SUN Zhi

(Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210046,China)

Abstract:Inflammatory factors of type 2 diabetes mellitus (T2DM) were involved in various cells associated with metabolic syndrome,cytokines and protein composition.IR and pancreatic β-cell dysfunction mediated by inflammatory cytokines were important in the pathogenesis of T2DM.Acupuncture had a good regulatory role for the inflammatory cytokines by a series of mechanisms,which could enhance insulin sensitivity and promote secretion of pancreatic β-cells,thus effectively improving IR and reversal of islet β-cell function,had a better therapeutic effect for T2DM.

Keywords:type 2 diabetes mellitus;inflammatory factors;mechanism;acupuncture

2型糖尿病是具有胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素缺乏，或胰岛素分泌不足为主伴有或不伴有胰岛素抵抗特征的一类糖尿病。通过大量临床流行病学研究表明，2型糖尿病是一种自然免疫与低度炎症性疾病。针灸对2型糖尿病炎症因子有良好调节作用，现将近年来2型糖尿病炎症机制及针灸抗炎作用的研究作如下总结。

1炎症因子与2型糖尿病

1.1炎症因子分类2型糖尿病发病所涉及到的炎症因子属于广义的炎症因子，包括了与代谢综合征有关的各种细胞、细胞因子和蛋白质成分，主要有如下几类：急性期反应蛋白，如CRP；细胞因子，如TNF-α、白介素系列(主要为IL-6) 、瘦素、脂联素等，可直接或间接影响胰岛素信号传导通路；凝血因子、纤维蛋白原、第Ⅷ因子等，主要引起血管内皮损伤，导致糖尿病血管并发症的发生;血脂成分，如FFA、三酰甘油、脂质氧化应激中间产物，参与氧化应激过程，导致胰岛细胞功能损伤甚至胰岛β细胞凋亡；免疫炎症反应细胞，如淋巴细胞及其亚类，巨噬细胞、单核细胞等，与急性炎症反应相关。

1.2炎症因子与胰岛素抵抗

1.2.1胰岛素抵抗胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)是指机体对胰岛素的反应减退，即胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗，主要表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取减少和胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出作用的减弱。它是多种病理生理状态(如糖耐量异常、2型糖尿病、肥胖等)的共同基础。流行病学资料表明，在IR状态下存在慢性、非特异性炎症，IR的发生往往伴随着炎症因子水平的升高[1]。

1.2.2IR的炎症机制1)糖、脂代谢紊乱：①内脂素是2型糖尿病的独立相关因素，相关文献报道其可特异性结合于胰岛素受体，激活胰岛素信号途径，刺激机体肌肉细胞及脂肪细胞的糖类转运，影响机体内糖类物质的代谢，同时抑制肝糖原的输出，从而模拟胰岛素功能，降低血糖浓度，改变机体自身胰岛素的敏感性调节；同时有研究推测内脂素可作为促炎症因子，促进机体单核细胞产生TNF-α,参与机体的炎症反应，导致IR发生。②高血糖能够促进IL-6产生,而且IL-6浓度与血糖浓度呈正相关。增高的IL-6减少细胞表面葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)表达，降低脂肪细胞对葡萄糖的转运，减少细胞核受体mRNA的表达，影响脂和糖代谢酶的基因转录，增加纤维蛋白原的释放，促进内皮细胞释放黏附分子，阻止糖原合成，降低胰岛素敏感性，最终引起IR；同时高血糖促进胰岛细胞分泌IL-6，大量IL-6可作用于肝脏使CRP的合成增加亦可引起IR。2)内皮功能紊乱:研究发现IR状态下循环中增多的炎症因子(如TNF-α、CRP等)通过激活经典的IKKβ/NF-κB分子通路导致内皮源性NO产生减少，内皮依赖性血管舒张功能损伤，增加血管通透性。高血糖可以通过抑制三磷酸肌醇(PI3K)途径和激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径损伤血管内皮细胞功能。FFA可以诱导超氧化物过度表达，活化高血糖状态下引起血管损伤的促炎症因子并灭活两种重要的抗动脉粥样硬化酶-前列环素合酶和内皮NOS，导致内皮细胞功能受损[2]。内皮细胞损伤可导致胰岛素介导的骨骼肌血流减少进一步加重IR。3)氧化应激：研究显示，炎性因子(如IL-6、IL-8，TNF-α等)激活的一系列酶会导致胰岛素受体底物的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍胰岛素受体底物正常的酪氨酸磷酸化,通过激发细胞内的炎症信号传导途径如C-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶(PKC)通路。炎症因子干扰了胰岛素与胰岛素受体结合后的信号传导，最终减弱胰岛素的生理作用,导致IR[3]。炎症因子的作用机制并不是单独的，而是相互作用，共同导致IR的发生发展。

1.3炎症因子与胰岛β细胞功能障碍

1.3.1胰岛β细胞功能障碍2型糖尿病的核心是胰岛β细胞功能障碍，主要是β细胞数量减少而引起，β细胞数量减少的重要原因是过量β细胞凋亡。而慢性高血糖及血脂异常所致的糖毒性和脂毒性在胰岛β细胞凋亡过程中起了主要的作用。

1.3.2胰岛β细胞功能障碍的炎症机制1)糖毒性：IL-1β是由脂肪细胞、巨噬细胞等和胰岛β细胞本身产生分泌的，它介导白细胞间相互作用，同时参与其他细胞调节，并与其他细胞因子如TNF-α、IFN-γ等相互影响制约,在介导β细胞损伤中起着重要作用。2型糖尿病由于饮食或者遗传的因素,导致IR引起体内血糖的升高，而高血糖能够产生大量IL-1β，通过激活 MAPK、NF-κB、NO、Fas等通路导致胰岛细胞凋亡，上述通路相互交叉促进,最终使胰岛素分泌减少，胰岛功能衰竭[4]。2)脂毒性：2型糖尿病患者通常伴随血脂异常,循环中激素类物质如瘦素和IL-6水平出现不同程度增加。瘦素被认为是一种前炎症因子，和其他细胞因子在结构上存在相似性，通过受体传递信号。瘦素可以负调控胰岛素分泌,也能通过增加IL-1β的分泌和减少IL-1Ra的释放来诱导β细胞凋亡[5]。而其他脂肪性细胞因子如TNF-α和IL-6 亦能造成β细胞的功能降低[6]。此外，血脂紊乱对胰岛功能的影响不同，特定的脂类构成对β细胞的作用大相径庭。有些FFA和脂蛋白对β细胞起损伤作用，而有些则具有保护作用。例如饱和脂肪酸如棕榈酸会对β细胞产生毒性，而不饱和脂肪酸如油酸可以保护细胞免受棕榈酸、高糖等诱导的细胞凋亡。当这些细胞因子联合作用时，对胰岛β细胞功能会有更明显的损伤。

2针灸抗炎

2.1针灸与内分泌代谢疾病中药治疗内分泌代谢疾病卓有成效，能够有效纠正脂代谢，通过多途径、多靶点降血糖，促进抑炎因子发挥抗炎作用，改善胰岛素敏感性。近年来针灸在内分泌代谢相关性疾病中的研究也相当广泛。研究推测针刺是一种伤害性刺激，可引起针刺部位的炎性反应，进一步激活神经—内分泌—免疫网络，使针刺的作用得以级联放大，利于炎症消除和组织修复，利于机体神经内分泌免疫网络稳定。

2.2针灸抗炎改善IR及胰岛β细胞功能障碍

2.2.1动物实验孙志等[7]研究发现针灸对2型糖尿病大鼠具有良好的降低血糖作用，同时针灸对其血清胰岛素、抵抗素有明显降低作用，可显著降低抵抗素基因表达，从而有效改善IR；针刺也可显著提高2型糖尿病大鼠血清脂联素水平，同时提高脂联素基因表达。袁爱红等[8]予成模的糖尿病大鼠针刺后发现针刺能够良好调节脂肪细胞因子(抵抗素、脂联素、TNF-α)含量。马建华等[9]通过针刺治疗实验性2型糖尿病大鼠，观察到针刺能调节“脂肪—胰岛内分泌轴”的紊乱，升高脂联素水平，降低胰岛素、瘦素水平，改善IR，增强胰岛素的敏感性。曾永保等[10]发现耳针可能通过激活胆碱能抗炎通路来调节2型糖尿病大鼠炎症因子(TNF-α、CRP、IL-6、IL-10等)水平，毛细血管基底膜增厚，水肿程度明显减小，抑制2型糖尿病炎性脑微血管损伤并提高胰岛素敏感性。近年来对于针灸改善胰岛β细胞功能的作用也进行了大量研究，结果表明，针刺在取得良好降糖作用的同时，其空腹胰岛素水平和Homa-β明显增高，说明针刺可有效改善胰岛β细胞分泌功能[11]。

2.2.2临床研究张群燕等[12]对40例2型糖尿病患者进行针刺治疗后，发现患者血清脂联素水平较药物组上升明显，推测针刺可能增加外周组织的糖利用，从而降低血糖水平，反馈性的抑制胰岛素分泌，缓解胰岛素对脂肪细胞脂联素表达抑制，同时针刺改善机体内环境，促进脂联素分泌，降低FPG水平，增强胰岛素敏感性,改善IR。罗华丽等[13]临床研究发现：针刺配合电针可通过调节“下丘脑—垂体—肾上腺皮质”和“交感—肾上腺髓质”系统，加速脂肪分解，减少脂肪合成，减少瘦素生成来源，说明针刺可以纠正瘦素抵抗，使瘦素发挥其正常功能,从而减轻IR。蔡辉等[14]观察针刺治疗35例2型糖尿病患者治疗前后FBG、FINS、血清瘦素等指标的变化情况,结果发现上述指标水平均明显下降，高胰岛素血症有所缓解；表明针刺治疗2型糖尿病疗效确切，对2型糖尿病机体紊乱的“脂肪-胰岛”轴有良性调节功能，改善胰岛β细胞功能。

3小结

炎症机制是2型糖尿病发生发展的重要机制之一，抑制炎症将可有效治疗2型糖尿病。祖国医学认为，针刺通过刺激体表腧穴，疏通经气，调节人体脏腑气血，从而达到治疗疾病的目的。针灸对2型糖尿病炎症因子水平存在双向调节作用,它可维持或增高抗炎细胞因子水平，又抑制致炎细胞因子合成，调整紊乱的生理生化过程，改善IR及逆转胰岛β细胞功能。目前针灸抗炎改善IR及胰岛β细胞功能的机制尚不明确，针刺调节炎症因子的细胞及基因、分子水平未有系统研究，且临床研究文献更少，这些都是亟待深入探索及努力解决的问题。

参考文献：

[1]TLIG H,MOSCHENN A R.Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance[J].MolMed,2008,14(3/4):222-231.

[2]DU X,EDELSTEIN D,OBICI S,et al.Insulin resistance reduces arterial prostacyclin systhase and eNOS activities by increasing endothelial fatty and oxidation[J].Clin Invest.2006,116(4):1071.

[3]农天雷,曾鸿毅.TNF-α、IL-6、IL-8与DM2的关系[J].放射免疫学杂志,2011,24(2):140-141.

[4]陈士光,邝晓聪,梁杏欢.白细胞介素1β在胰岛β细胞损伤中的角色及其作用机制[J].江苏医药,2013,39(6):707-709,366.

[6]Donath MY,Shoelson SE.Type 2 diabetes as an inflammatory disease[J].Nature Reviews Immunology,2011,11(2):98-107.

[7]孙志,马丽,韩海荣.针刺对2型糖尿病大鼠抵抗素、脂联素及其基因表达的影响[J].中国康复理论与实践,2010,16(6):532-534.

[8]袁爱红,刘志诚,魏群利,等.针刺2型糖尿病大鼠脂肪细胞因子的变化[J].中国组织工程研究与临床康复,2009,13(20):3915-3919.

[9]马建华,王昱政,赵琳.针刺对2型糖尿病肥胖大鼠瘦素、胰岛素抵抗和脂联素水平影响的实验研究[J].新中医,2012,44(11):134-137.

[10]曾永保,梅志刚,王明智,等.耳针对糖尿病大鼠脑微血管炎症损伤保护作用机制研究[J].时珍国医国药,2012,23(11):2886-2889.

[11]孙志,韩海荣,马丽,等.针灸改善2型糖尿病胰岛β细胞分泌功能的研究[J].中国中医基础医学杂志,2010,16(12):1155,1161.

[12]张群燕,赵智明,赵凌杰,等.针刺对2型糖尿病血清脂联素的影响[J].中华中医药学刊,2011,29(4):715-716.

[13]罗华丽,李荣亨.电针对单纯性肥胖瘦素及脂联素的影响[J].针刺研究,2007,32(4):264-267.

[14]蔡辉,袁爱红,魏群利.针灸对肥胖2型糖尿病“脂肪-胰岛”轴调节作用[J].中国中医急症,2009,18(7):1043-1044.