康柏西普对年龄相关性黄斑变性患者外周血血管内皮生长因子、眼压及视力变化影响研究

刘荣，刘长明，李娜，周正，韦晓丹，崔乐乐

(唐山工人医院 眼科，河北 唐山 063000)

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)也称老年性黄斑变性，是由于多种因素引起的黄斑区结构衰老性改变[1]。AMD的发病率约为10.6%，52～64岁的发病率为1.6%，75～85岁则高达27.9%[2]，并有逐年上升的趋势，已经将居于我国常见致盲原因的第三位，严重影响患者的生活质量。ADM的发生机制，目前有不同的假说，如氧化刺激学说、老龄化学说、炎性免疫学说等[3]。早期诊断和合理的治疗方法尤为重要。AMD分为干性和湿性2种类型[4]，干性AMD为进行性色素上皮萎缩，湿性AMD以脉络膜出现新生血管、视网膜色素上皮脱离或盘状纤维化为主要的病理特点，湿性AMD占到10%～20%。以往，对于AMD多采取手术治疗，但是由于病情复杂，手术风险较高。抗血管内皮生长因子(VEGF)类药物是新出现的一类治疗湿性AMD的药物，能够防止新生血管的形成，已有研究显示[5]，VEGF抑制剂能够安全有效地改善或稳定多数湿性AMD的病情。康柏西普是我国自主研发的第一种VEGF抑制剂，目前相关的而临床研究较少。因此，本研究通过对患者外周血血管内皮生长因子、眼压及视力等相关指标的研究，探讨康柏西普对湿性AMD患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集唐山工人医院2014年3月～2015年3月的确诊为湿性AMD的患者60例。所有患者随机分为实验组和对照组，每组患者30例。对照组年龄54～81岁，平均年龄(65.2±8.3)岁，病程9～32月，平均病程(19.0±4.2)月;实验组年龄53～83岁，平均年龄(65.5±8.1)岁，病程8～31月，平均病程(18.8±4.1)个月。2组患者平均年龄和病程比较差异无统计学意义。

诊断依据:1986年我国眼科学会制定的《老年性黄斑变性临床诊断标准》[6]，并经过眼科常规检查、眼底荧光血管造影以及光学相干断层扫描检查确诊。

排除标准:①年龄＜50岁;②湿性AMD非活动期的患者;③合并恶性肿瘤;④患有糖尿病、高血压相关视网膜病变的患者;⑤合并角膜病、青光眼、视网膜脱落、白内障等;⑥既往接受手术或其他手段治疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 血清指标采集:所有患者给予玻璃体腔注射治疗，术前3 d连续使用乐必妥滴眼液滴眼，术前1 d采用碘伏冲洗结膜囊，采用5%托吡卡胺散瞳，麻醉使用盐酸利多卡因，术中对照组患者给予雷珠单抗注射液(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，S20110085)0.05 mL玻璃体腔内注射;实验组给予(成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012)1.5 mg玻璃体腔内注射。术后常规包眼。2组患者均每月注射1次，连续3个月。

1.2.2 血清指标采集:治疗前后，所有研究对象均采集空腹12 h后静脉血5 mL，然后分离血清，采用免疫速率散射比浊法检测血清中C反应蛋白(CRP)的水平，采用临床检验科美国宝特ELX-808酶标仪，通过双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中血管内皮生长因子(VEGF)的含量。

1.2.3 眼科指标检查;治疗前后，常规检查记录患者的裸眼视力，并转换为最小视角对数(logMAR)视力进行分析[7];采用非接触式眼压计，测量记录患者的眼内压(IOP);采用光学相干断层扫描(OCT)，检测患者的黄斑中央区厚度(CMT);采用荧光素眼底血管造影(FFA)，检查患者荧光素渗漏率和脉络膜新生血管(CNV)面积。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，正态计量数据以“”表示，2组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者血清VEGF含量比较 治疗后，2组患者的血清VEGF含量较治疗前有明显改善，实验组患者的血清VEGF含量明显低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组患者血清VEGF含量比较()Tab.1 Comparison of the level of VEGF of two groups pre-and post-treatment()

表1 治疗前后2组患者血清VEGF含量比较()Tab.1 Comparison of the level of VEGF of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，与治疗前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，与对照组治疗后相比，compared with control group post-treatment

组别 例数 时间 VEGF(ng/L)对照组 30治疗前 152.84±20.72治疗后 92.31±10.45*实验组 30治疗前 153.49±21.43治疗后 78.52±10.83*#

2.2 治疗前后2组患者血清CRP含量比较 治疗后，2组患者的血清CRP含量较治疗前有明显改善，实验组患者的血清CRP含量明显低于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者血清CRP含量比较()Tab.2 Comparison of the level of CRP of two groups pre-and post-treatment()

表2 治疗前后2组患者血清CRP含量比较()Tab.2 Comparison of the level of CRP of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，与治疗前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，与对照组治疗后相比，compared with control group post-treatment

组别 例数 时间 CRP(mg/L)对照组 30治疗前 9.37±1.27治疗后 7.62±1.04*实验组 30治疗前 9.42±1.31治疗后 6.53±0.68*#

2.3 治疗前后2组患者CMT、CNV水平及荧光素渗漏率比较 治疗后，2组患者的CMT、CNV水平及荧光素渗漏率较治疗前有明显改善，实验组患者的CMT、CNV水平及荧光素渗漏率明显低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患者CMT、CNV水平及荧光素渗漏率比较Tab.3 Comparison of the level of CMT and CNV and Fluorescein leakage rate of two groups pre-and post-treatment()

表3 治疗前后2组患者CMT、CNV水平及荧光素渗漏率比较Tab.3 Comparison of the level of CMT and CNV and Fluorescein leakage rate of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，与治疗前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，与对照组治疗后相比，compared with control group post-treatment

组别 例数 时间 CMT(μm)CNV(mm2)荧光素渗漏率(%)对照组 30治疗前 247.26±29.36 9.25±1.37 29(96.67)治疗后 196.22±21.53* 6.24±0.64* 8(26.67)*实验组 30治疗前 248.37±29.35 9.74±1.43 29(96.67)治疗后 184.21±20.43*# 5.46±0.72*# 2(6.67)*#

2.4 治疗前后2组患者的视力及眼压比较 治疗后，2组患者的视力及眼压较治疗前有明显改善，实验组患者的视力(logMAR)及IOP水平明显低于对照组(P＜0.05)。见表4。

表4 治疗前后2组患者的视力及眼压比较()Tab.4 Comparison of the level of visual acuity and intraocular pressure of two groups pre-and post-treatment()

表4 治疗前后2组患者的视力及眼压比较()Tab.4 Comparison of the level of visual acuity and intraocular pressure of two groups pre-and post-treatment()

*P＜0.05，与治疗前相比，compared with pre-treatment;#P＜0.05，与对照组相比，compared with control group

组别 例数 时间 视力(logMAR) IOP(mmHg)对照组 30 治疗前 0.653±0.081 15.67±2.03治疗后 0.434±0.061* 14.13±1.74*实验组 30 治疗前 0.657±0.072 15.64±2.21治疗后 0.322±0.041*# 12.26±2.05*#

3 讨论

AMD是导致老年人群视力损伤的常见疾病，是西方人群致盲的主要原因，严重影响患者的生活质量。其发病机理至今尚不清楚。随着人口的老龄化趋势，我国的AMD发病也快速上升，给患者带来较大的痛苦[8]。湿性AMD是常见的病理类型，发病机制尚未完全明确，一般认为与年龄、吸烟、饮食、氧化应激、免疫炎症反应以及血流动力学改变有关[9]，在这些危险因素的影响下，色素上皮层新生血管过度活跃，引起脉络膜新生血管化，导致局部发生渗出、出血以及瘢痕修复，瘢痕扩大引起色素上皮和神经上皮脱离，主要表现为Bruch'S膜增厚、RPE色素沉着过度和RPE细胞损耗等[10]，导致视力减退甚至失明。由此可见，脉络膜新生血管形成是本病发生最主要的病理基础，抑制新生血管成为治疗的重点。康柏西普是我国研发的新一代抗VEGF融合蛋白，VEGF是促进血管生成重要细胞因子，康柏西普可以竞争性的结合VEGF受体，抑制VEGF激活和发挥作用[11]，从而阻止病理性新生血管形成，从根本上防治湿性AMD。但是，康柏西普应用于临床不久，相关的临床研究较少。

本研究结果发现，实验组患者的血清VEGF含量明显低于对照组(P＜0.05)，证实了康柏西普能够发挥抑制VEGF分泌合成的作用。VEGF是特异性的细胞因子，能够作用于血管内皮细胞，促进其增殖、迁徙，在新生血管的形成过程中起到重要的作用。曾有研究报道，VEGF在AMD患者的视网膜色素上皮和脉络膜新生血管中均有过度表达[12]，其与血管内皮上的受体结合，促进病理性血管形成，新生血管渗漏，使得色素上皮层浆液性或出血性脱离，引起视力障碍。

AMD是一种渗出性疾病，其与炎症反应的关系也不容忽视。有研究发现，在黄斑变性组织的病理切片中可见大量的免疫活性细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等炎性细胞，且病变程度越重，炎性细胞越多[13]。CRP是炎症反应的重要蛋白，能够识别抗原同时激活补体系统，激活吞噬细胞活性，抑制炎症反应。正常情况下，血清CRP浓度较小，而在受到创伤或刺激时升高，研究表明，CRP在AMD患者的血清中显著增加，且与疾病程度相关[14]，可作为AMD患者的独立危险因素。本研究结果显示，治疗后，实验组患者的血清CRP含量明显低于对照组(P＜0.05)，表明康柏西普能够抑制AMD患者相关的炎症反应，改善病情。

OCT检查和FFA检查是诊断和评估AMD患者病情最常见的检查手段。OCT是一种非损伤性的光学相干断层扫描技术，能够通过扫描观察黄斑区视网膜厚度CMT和形态的变化，判断CNV病灶的大小;FFA检查通过注射荧光素对眼底血管造影，可以观察评估CNV的位置、类型和严重程度，荧光素渗漏率反应了眼底渗出的情况。本研究结果显示，治疗后，实验组患者的CMT、CNV水平及荧光素渗漏率明显低于对照组(P＜0.05)，表明康柏西普能够缩小CNV病灶，减少黄斑区视网膜厚度以及减少渗出，抑制病情发展。从而使得实验组患者的视力(logMAR)及IOP水平明显低于对照组(P＜0.05)，患者视力及眼压均得到改善，致盲风险降低。

本实验通过对AMD患者血清VEGF、CRP含量、OCT检查和FFA检查、眼压和视力结果进行分析，康柏西普眼用注射液能够降低年龄相关性黄斑变性患者外周血VEGF、CRP含量，减少CMT、CNV水平及荧光素渗漏率，降低眼压，改善视力。在下一步研究中，将进行安全性方面研究，为康柏西普更好的应用于临床提供依据。

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