二氟甲基在生理活性物质中的应用及二氟甲基化反应研究进展

陈 越 孟章富 毕作伟

(山东东岳高分子材料有限公司，山东 淄博 256401)

二氟甲基在生理活性物质中的应用及二氟甲基化反应研究进展

陈 越 孟章富 毕作伟

(山东东岳高分子材料有限公司，山东 淄博 256401)

介绍了含二氟甲基的化合物在新型医药、农药等生理活性物质创制中的应用，并介绍了近年来向芳烃及杂环底物中引入二氟甲基的研究进展。

二氟甲基；二氟甲基化；含氟医药；含氟农药；

0 前言

多年来的研究发现,氟元素特殊的物理化学性质为其在医药、农药等生理活性物质中赢得了重要地位。在生理活性物质分子设计过程中引入氟，可以通过影响脂溶性、稳定性、渗透性等性能来改变其生物活性; 也可以通过改变影响构象关系的各种因素，如结合到靶标受体或酶、从施用点运输到目标位点阻碍代谢失活等作用来增强化合物的性能[1]，这使得很多含氟药物在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。

由于含氟生理活性物质的优良特性，其在农药、医药等各种领域得到越来越广泛的应用。最新统计表明，目前全球含氟药物年销售额在 400 亿美元左右，全球销售前 200 名的药物中，含氟药物就占了29个，销售额总计 320 亿美元，同时约有 25%～30% 的新药研发是建立在含氟化合物基础之上的[2]。截止到2013年，在当今用于作物保护的564个统计农药品种中，有99个为含氟农药品种，占17.55%。在564个品种中，20世纪90年代后上市的品种有223个，其中含氟品种65个，占29.15%。具有生理活性物质的含氟化合物多为低氟代的芳香族化合物，含氟基团的引入及生理活性的研究对于新型农药、医药的创制具有极其重要的意义。

由于目前含氟医药、农药中大部分为含有氟原子和三氟甲基取代基的化合物，对于氟原子及三氟甲基的引入手段以及相应化合物的生理活性研究已比较广泛。而近年来二氟甲基(-CHF2)在新型医药、农药创制中获得了越来越多的关注和应用。本文仅就二氟甲基的应用及二氟甲基化反应的一些研究进展进行介绍。

1 二氟甲基在医药、农药研制中的应用

目前的研究表明，二氟甲基除了表现出氟原子的模拟效应和阻碍效应以外， 其中的氢原子还可以作为氢键供体，同时能有效地改善药物的膜渗透性，促进药物的吸收，进一步提高药物的药效。另外，二氟甲基与羟基具有类似的极性和体积，可以模仿蛋白质、酶和某些物质中的羟基而产生代谢阻碍效应。在分子中有选择地引入二氟甲基官能团，可使其具有优良的生物活性，产生许多新的、特殊的功能[3]。

在医药方面，虽然迄今为止尚没有含二氟甲基(-CHF2) 芳杂环亚结构单元的药物上市，但是二氟甲基独特的结构特点仍然吸引了许多药物化学家的注意。例如Narjes. F等人在抗丙肝病毒(HCVNS3)蛋白酶抑制剂的研发过程中[4]， 成功地利用二氟甲基取代并模仿母体化合物中硫醇的功能。作为对比，未引入二氟甲基的化合物的酶抑制常数Ki为30 nM，而引入二氟甲基后化合物的酶抑制常数Ki降为10 pM，化合物抑制酶活性得到显著提升。

Chowdhury等人利用在氮原子上引入二氟甲基作为异羟肟酸中羟基的等排物，开发了新的 COX-2和 5-LOX 双重抑制剂(用作抗炎镇痛药)。经测试，其比传统药物如布洛芬等具有较低的生物毒性和较高的药效[5]。

王静等人在专利[6]中提到通过在金雀花碱的3位和5位引入二氟甲基，利用二氟键的大极性以期改变该类化合物的物化性质，并且有利于提高药物的选择性和有效性。所述化合物具有较好的抗肿瘤活性，可进一步开发应用。

在农药方面，含二氟甲基的化合物已经开发出商品化产品，并被各大农药公司寄予厚望。如分子结构含有-CF2H基团的除草剂主要品种为噻草啶、氟硫草啶、氟嘧磺隆、磺酰唑草酮、氟唑草酮、五氟磺草胺、氟唑草酯、pyrimisulfan 和 pyroxasulfone等[7]。

含二氟甲基的杀虫剂品种较少,目前只有Pyriprole和氟氰戊菊酯[8]。Pyriprole是由日本农药公司于2004年报道的吡唑类杀虫剂,杀虫谱与氟虫腈相仿,但活性高于氟虫腈,主要用于防治水稻害虫。氟氰戊菊酯是拟除虫菊酯类杀虫剂,作用方式以触杀、胃毒为主,无熏蒸和内吸作用，主要用于蔬菜、棉花等作物上防治鳞翅目、双翅目、鞘翅目、同翅目等多种害虫。

在杀菌剂方面，含二氟甲基的吡唑类化合物可作为SDH(琥珀酸脱氢酶)抑制剂类杀菌剂。SDH型杀菌剂作用机制新颖，不但用于叶面喷雾，也可作种子处理剂使用；而且药剂在应用中药效强，作用持久，增产效果显著，也是近年来各农药公司巨头激烈争夺的新领域，多个产品被寄希望于成为“重磅炸弹”类产品。目前已登记上市的产品有先正达公司的isopyrazam和sedaxane ,巴斯夫公司的fluxapyroxad和拜耳公司的bixafen。从其分子式中可以看出都包含N-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰胺这一活性结构，区别在于延长另一侧芳环的再修饰[9]。

双环氟唑菌胺(isopyrazam) 是先正达公司开发的主流SDH 型杀菌剂，在其结构中不但含有吡唑环，还含有第二个Benzonrben环。这两个环状结构使原药分子具有特强的柔酯性，能与作物叶面的蜡状表面及真菌病原的靶点部位强有力地结合形成双重效果，即在叶面形成长效保护层，从而提高农药的耐雨性。

环苯吡菌胺(sedaxane)是先正达公司特别开发的SDH型种子处理剂的第一个原药，已在美国、法国、阿根廷、加拿大、澳大利亚等国获登记。环苯吡菌胺本身以及与其他农药复配种子处理剂，可用于谷类(大麦、小麦、黑麦、燕麦等)、大豆、油菜等多种作物；可控制镰刀菌、丝核菌、壳针孢、腐霉病、种子内生的链格孢菌等引起的病害，如苗期枯萎病、根腐病、猝倒病及散黑穗病、立枯病等多种病害。

联苯吡菌胺(bixafen)是拜耳公司开发的酰胺类杀菌剂，亦为琥珀酸脱氢酶抑制剂。它具有广泛的杀菌谱，可用于多种作物上防治包括灰霉病、白粉病、菌核病和褐腐病等在内的许多病害，并在低用量下便能提供较高的防效。该公司预计其年峰值销售额将超过4.3亿美元。

氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)是巴斯夫公司开发的酰胺类杀菌剂，亦为琥珀酸脱氢酶抑制剂。主要用于谷物、大豆、玉米、蔬菜、水果、经济作物等，通过叶面或种子处理防治多种病害。氟唑菌酰胺已在美国、澳大利亚、加拿大、新西兰等国家获登记，巴斯夫公司寄希望于该原药年度最高销售额达2.78 亿美元。

2 二氟甲基的引入

胡金波教授[10]以及 Tobias Ritter[11]等人已将选择性二氟甲基化的方法作了很好的综述。可以看出，相对于芳烃的三氟甲基化和氟化反应，芳烃和杂芳烃的二氟甲基化研究略薄弱，方法学方面的研究也显零散。随着二氟甲基的应用日渐受到重视，对芳烃及杂环中引入二氟甲基方式的研究持续深入，这一状况最近到了很大的改观。以下仅选取一些重要的和最新的研究进展进行介绍。

2.1 直接引入二氟甲基

Hartwig小组[12]将著名的Ruppert-Prakash试剂(TMSCF3)经过硼氢化钠还原制备了新的二氟甲基化试剂 TMSCF2H，在铜盐催化下可实现碘苯的二氟甲基化，反应的收率高，操作简单易行。但此类反应只适用于富电型碘苯底物，且反应时需投入过量的二氟甲基化试剂(5倍当量)。另外，由于会发生对羰基的亲核加成，此反应不能兼容醛、酮等官能团。

Prakash小组[13]则利用三丁基二氟甲基锡试剂n-Bu3SnCF2H在铜盐催化下实现了碘苯类底物的二氟甲基化，反应温度在100～120 ℃。相对于TMSCF2H，二氟甲基锡试剂不仅可以与含吸电子基团的底物反应，同时还兼容醛、酮等官能团。

Baran小组[14]成功制备了含二氟甲基结构的亚磺酸锌盐( DFMS), 在过氧化叔丁醇为引发剂的条件下可以与多种芳烃及杂环化合物反应，直接引入二氟甲基。DFMS试剂稳定，不怕水不怕氧，而且反应可在室温下进行，操作简单易行；同时反应展示良好的区域选择性，缺电子和富电子的杂环也能参与反应；该试剂目前已商业化。

Baran 小组利用该试剂对一些天然产物和上市的“重磅炸弹”药物, 如氢化奎宁以及辉瑞制药的戒烟药物Chantix等进行了后二氟甲基化。通过在母体化合物中有效地引入CF2H 官能团，不失为药物创新改造和开拓构效关系(SAR) 研究的新方法和快速通道[15]。

2.2 官能团转化引入二氟甲基

除了直接向芳烃或杂环内引入二氟甲基之外，通过向底物中引入含二氟亚甲基的官能团(-CF2R)，再通过脱去反应，也可以作为引入二氟甲基的一种有效手段。

如Amii小组利用碘苯和 2- 三乙基硅-2 ，2- 二氟代乙酸乙酯的交叉偶联反应制备芳香基取代的二氟代乙酸酯，再经过水解和脱羧，最终完成了芳香环的二氟甲基化。其中脱羧反应温度比较高，为170～200 ℃[16]。

最近，南京大学的俞寿云课题组在可见光条件下以Ir(ppy)3为催化剂，利用较廉价的溴二氟乙酸乙酯与含有异腈基的芳香族底物反应引入二氟代乙酸乙酯，再经过水解和脱羧反应得到了含二氟甲基的菲啶衍生物。反应可在室温下进行，且催化剂用量较小，反应收率也比较高[17]。

中国科技大学的王细胜课题组[18]利用Ru(bpy)3Cl2·6H2O为催化剂，在可见光条件下，利用PhSO2CF2I作为氟源，向含N、S、O的富电型杂环中引入含二氟甲基的官能团，再通过脱磺酰基团，最终实现了二氟甲基的引入。王细胜教授认为，相较于Baran的DFMS试剂，他们提出的方法更适合于富电型的杂环底物。

2.3 合成砌块引入二氟甲基

利用一些含氟中间体作为合成砌块，通过合适的反应途径合成含氟目标分子，是合成含氟有机化合物的重要方法。一方面，选择方便易得的中间体作为含氟砌块有利于目标分子的工业化合成；另一方面，含氟砌块法由于反应中不涉及C-F键而只是普通的官能团转化和C-C键的形成，从而具有反应温和、选择性好以及产率较高的优点[19]。在含二氟甲基化合物的合成中，二氟乙酸酯及二氟乙酸衍生物类砌块由于其适合工业化生产，而且其含有的羰基、烯基等官能团可以作为反应位点，使二氟甲基高效地引入有机分子中，故越来越受到关注[20]。

在上文中提到的二氟甲基吡唑酰胺类农药中，其关键中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸就可以利用二氟乙酸乙酯为合成砌块进行合成。以二氟乙酸乙酯为原料，在碱性条件下和乙酸乙酯发生克莱门森缩合反应；接着和原甲酸乙酯发生缩合消除反应；再于低温下和甲基肼进行环合反应并水解即可得到产物。由于二氟乙酸乙酯可工业化生产，此工艺成本较低，具有产业化价值[21]。

在含二氟甲基吡啶类化合物的合成中，Desrosiers小组[22]利用含二氟甲基的丁烯酮型砌块与不同底物通过类似Bohlmann-Rahtz反应的过程，可以得到多种目标产物，表1列出了不同官能团反应的产率。从表1可以看出，反应产率较高。而这种丁烯酮砌块可以利用较廉价的二氟乙酸酐或二氟乙酰氯与乙基乙烯醚反应制得。

他们还利用同样的丁烯酮砌块与脒类底物在醇钠存在的条件下进行反应，反应结束后，加入水冷却，过滤并干燥，最终得到了相应的含有二氟甲基的嘧啶类化合物[23]。

3 结语

随着对二氟甲基对化合物生理活性影响的了解越来越深，向化合物中引入二氟甲基也将成为新型医药、农药创制的重要新思路和新方法。而发展高效、高选择性、低成本的二氟甲基引入手段也必将随之成为有机氟化学研究的热点，二氟甲基化试剂、二氟甲基化合成砌块等也将可能成为有巨大市场潜力的含氟中间体产品，国内企业可对此领域保持关注。

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Application of Difluoromethyl in Biologically Active Molecules and Research Progress on Difluoromethylation

Chen Yue, Meng Zhangfu, Bi Zuowei

(Shandong Dongyue Polymer Material Co., Ltd., Zibo 256401， China)

Application and prospect of difluoromethyl in fluorine-containing biologically active molecules were introduced. Recent research progresses on difluoromethylation of aromatic and heterocyclic compounds were reviewed.

difluoromethyl; difluoromethylation; fluorine-containing agrochemicals; fluorine-containing medicines

陈越 (1982—)，男，博士，高级工程师，长期从事含氟精细化学品的开发工作。