普瑞巴林合成方法的研究进展

赵偲钦，谷倩倩，肖书倩，吴一舟，郝剑，冯乙巳（合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009）

普瑞巴林合成方法的研究进展

赵偲钦，谷倩倩，肖书倩，吴一舟，郝剑，冯乙巳
（合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009）

摘要：普瑞巴林作为一种新型Y-氨基丁酸受体拮抗剂，用于外周神经痛的治疗、部分癫痫发作的辅助治疗以及糖尿病性外周神经病引起的疼痛及疱疹后神经痛的治疗。对其合成方法进行综述，重点介绍外消旋化合物的拆分制备和不对称合成制备，并介绍了一些不对称合成的新方法，同时对普瑞巴林的合成前景进行了展望。

关键词：普瑞巴林；手性拆分；不对称合成

普瑞巴林（Pregabalin，1）是一种新型Y-氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂，由美国Pfizer公司开发，并于2004年在英国上市。其化学名称为（3S）- 3-氨甲基- 5-甲基己酸，商品名为Lyrica，结构式如图1所示。普瑞巴林是一种白色晶体，水溶性强，脂溶性差，但其在中枢神经系统的活性很高，易于通过血脑屏障达到大脑和脊髓的作用靶点，具有抗癫痫镇痛及抗焦虑作用，属于抗癫痫类药物[1]。目前，普瑞巴林主要用于外周神经痛的治疗、部分癫痫发作的辅助治疗以及糖尿病性外周神经病引起的疼痛及带状疱疹后神经痛的治疗。其与开发于上世纪90年代且同属于GABA的3位烷基取代物的加巴喷丁相比，具备更多的优势[2-6]：在辅助治疗部分癫痫发作的应用中，普瑞巴林的抗惊厥作用更强、副作用更小并且使用剂量低、服用次数少，同时兼具抗焦虑作用[7]；在用于带状疱疹后神经痛的治疗中，普瑞巴林疗效与加巴喷丁相当，但其一级消除动力学的特点使血浆药物浓度具有可控性，在治疗安全性上更优于加巴喷丁[8]；在用作缓解术后急性疼痛的镇痛药物时，普瑞巴林的药代动力学更具优势，这主要是由于加巴喷丁口服给药吸收缓慢，2～3h血浆浓度达峰值，药代动力学呈非线性，因此服药后的药代动力学无法预测，血药浓度不能随药物剂量增加而增高[1]。综上所述，普瑞巴林具有广阔的市场应用前景，可作为加巴喷丁的代换产品。

普瑞巴林结构中具有一个手性中心，临床使用的是具有药理活性的S型构型，因此如何得到S型异构体是合成普瑞巴林的关键。文献报道的普瑞巴林的合成方法主要分为四类[9]：对外消旋化合物的拆分制备、不对称合成制备、手性源途径合成制备以及去对称化反应制备。本文着重介绍了对外消旋化合物的拆分制备和不对称合成制备，同时介绍了一些不对称合成的新方法。

1　外消旋化合物的拆分制备

外消旋化合物的拆分方法可分为化学拆分法和动力学拆分法。化学拆分法是将外消旋体与一种纯的手性试剂作用生成两种理化性质不同的非对映异构体。通常利用二者溶解性的差异，将两种非对映异构体分开，得到纯的左旋体或右旋体。手性拆分试剂的选择是本法的关键，但本法的最高收率也只能达到50%，因此在原料利用率上存在不可避免的缺陷。动力学拆分是底物外消旋化和对映体拆分同时进行的过程，底物的一种对映体连续外消旋化，最终实现构型翻转。动力学拆分可以克服化学拆分法最高收率只有50%的缺点，使底物理论上全部转化为单一光学对映体[10]，在环保和原子经济方面具有深远的意义[11]。

1.1化学拆分法

1.1.1以S-（+）-扁桃酸为拆分剂的拆分法

本法由Grote等[12]于1996年报道，首先由异戊醛2与丙二酸二乙酯3缩合得到化合物4，之后4与氰化钾发生Micheal加成、水解和脱羧得到化合物6，后经催化加氢制得消旋的普瑞巴林7，最后由（S）-（+）-扁桃酸拆分得到普瑞巴林的S型异构体1。本法收率不高，且用到了剧毒的KCN，但目前广泛使用的还是此方法。

Scheme 1

另一种是以异戊醛和丙二酸单乙酯钾盐为起始原料[13]，在DMAP催化下经Doebner- Knoevenagel反应生成5-甲基- 2-己烯酸乙酯8，8与硝基甲烷在相转移催化剂氯化三乙基苄铵（TEBAC）作用下进行Michael加成得到9，再经碱水解、加氢还原得到普瑞巴林的消旋体，最后用（S）-（+）-扁桃酸拆分得到普瑞巴林1。

Scheme 2

1.1.2以α-苯乙胺为拆分剂的拆分法

1996年Huckabee等[14]以氰乙酸甲酯12和异戊醛2为原料，经过Knoevenagel缩合反应得到化合物13，再与丙二酸二乙酯3在二正丙胺催化下发生Michael加成、水解脱羧生成3-异丁基戊二酸14，用乙酸酐脱水环化生成3-异丁基戊二酸酐15，15在氨水中水解生成3-（氨甲酰甲基）- 5-甲基己酸16，经α-苯乙胺拆分得到（S）化合物17，最后经过Hoffmann重排，得到普瑞巴林1，旋光纯度为99.8%。

Scheme 3

1.1.3以光氧化还原催化为关键步骤合成普瑞巴林外消旋体

本法以用Boc保护的甘氨酸18和3-甲基丁烯基丙二酸酯19为原料[15]，以负载在无机载体K2HPO4上的Ir[dF（CF3）ppy]2（dtbbpy）+为光催化剂，在室温及26W的紧凑型荧光灯（CFL）照射下，以DMF为溶剂合成了化合物20，本步产率可达96%，20在碱性条件下水解，后在酸性条件下脱去保护基，再经加热脱羧后可生成普瑞巴林外消旋体21，本步产率为74%。本法较为简便，只需三步即可合成混旋体，再经手性拆分试剂拆分即可得到普瑞巴林。

Scheme 4

在化学拆分法中，上述几种方法分别使用了S-（+）-扁桃酸和α-苯乙胺作为手性拆分试剂，这两种试剂的成本较高，因此寻找廉价高效的手性拆分剂对降低成本有着重大意义。目前寻找到的其它手性拆分试剂有二对甲苯甲酰基- L-酒石酸，拆分所得产品ee值可达99.9%[16，17]，还有苯磺酰基- L-谷氨酸、对苯磺酰基- L-谷氨酸[18]及L-酒石酸[19]等，丰富了普瑞巴林的合成。

1.2动力学拆分法

2012年Marco[20]等通过在二氯甲烷溶剂中用三氯异腈尿酸在室温下处理普瑞巴林，得到中间产物22，22与三乙醇胺作用生成腈类化合物23，之后在异丙醇溶剂中用叔丁醇钾诱导，得到消旋化的24，24再经催化氢化、手性试剂拆分即可得到所需产物，最终S型异构体的收率可达74%。本法核心是将一种异构体N-二氯化，后经两次脱氯化氢处理生成腈类化合物，再通过特定的碱在特定的溶剂中诱导消旋化。若将此法应用于R型异构体，则可实现R型异构体的循环利用，从而大大提高S型异构体的整体收率。

Scheme 5

2　通过不对称合成法制备普瑞巴林

不对称合成是指将一个有机反应中底物分子整体中的非手性单元，由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元的方法。若要得到单一的手性化合物，需要通过对外消旋混合物进行繁琐的拆分，并消耗等当量的手性拆分试剂，而不对称合成可直接合成出大量手性药物，且污染小，成本相对降低，是符合环保要求的绿色合成，目前已成为有机化学研究领域中的前沿和热点。

2.1由（E）-β-氰基丙烯酸酯制备

2008年Frantz等[21]用化合物25与碳酸二乙酯在氢化钠的四氢呋喃溶剂中合成了化合物26，26在由季铵碱氢氧化四甲铵水溶液和正己烷组成的溶剂中，与三氟甲基磺酸酐在0℃反应生成（E）式化合物27，收率为54%～71%，27在四（三苯基膦）钯催化下，与氰化锌在N，N-二甲基甲酰胺中加热到70℃发生发应生成（E）式产物28，产率为51%～84%。文献报道[22-25]，（E）-β-氰基丙烯酸酯经转化多生成（S）-β-氰基酯，而（Z）式多转化为（R）型异构体。因此2012年Christoph等[26]用化合物28在水解酶和NADH的作用下还原为（S）型化合物29，水解酶可以为OYE2、OYE3或EBP1，29经催化氢化后即可生成具有药理活性的普瑞巴林1。本法的关键在于（E）式反应物与（S）型产物、（Z）式反应物与（R）型产物可看成存在对应关系，因此可通过合成单一的（E）式化合物来直接制备普瑞巴林。

Scheme 6

2.2通过5-exo-trig制备

在自由基环化反应中加入手性助剂可以改善其立体选择性。2007年Rodriguez等[27]用Witting试剂30和（S）-α-苯乙胺31经亲核取代、Witting反应和酰化得到了烯胺，其顺式产物与反式产物的比值为91∶9，经立体选择性的5- exo-trig自由基环化反应，得到化合物35和36的比例为88∶12，化合物35经Birch还原后用KOH水溶液水解即制得普瑞巴林1，其ee值高于98%。

Scheme 7

2.3通过不对称Michael加成反应制备

2007年Gotoh等[28]制备出一种新型有机小分子催化剂——二苯基脯氨醇硅醚催化剂38。在催化剂38的作用下，硝基甲烷39可立体选择性地加成到α，β-不饱和醛40上，得到化合物41，ee为91%，收率为68%，之后41经NaClO2氧化和Pd/C还原即可得到普瑞巴林1。

Scheme 8

2.4通过Jacobsen水解动力学拆分及手性源制备

2013年Muthukrishnan[29]等人以2-（2-（苄氧基）乙基）环氧乙烷43为原料，使用（S，S）salen Co（Ⅲ）OAc配合物，使化合物43转化为手性化合物44和45，44和45可通过硅胶柱分离。将得到的44与CuI加入预冷却的四氢呋喃溶液中，后加入异丙基氯化镁，得到化合物46，将46的醇溶液加入干燥的二氯甲烷和三乙胺的混合液中，后缓慢滴加甲磺酰氯，生成粗产物，将粗产物用三甲基氰硅烷和TBAF纯化得到化合物47，后将47与（Boc）2O混合于甲醇中，加入Raney- Ni催化加氢生成化合物48，将48与乙腈、四甲基哌啶氧化物（TEMPO）和磷酸钠缓冲剂混合，后加入NaClO和NaClO2，最终得到产物49，将49在酸性条件下脱去保护基即可得到普瑞巴林1的盐50。

2.5通过对Nagata试剂不对称共轭加成制备

2013年Erika等[30]以异戊醛2为原料，通过Horner-Wadsworth- Emmons反应，以86%的产率生成了酯8，在甲醇溶剂中，8在LiOH作用下发生碱性水解生成酸51，本步产率为89%，之后在D-苯基甘氨酸衍生噁唑烷酮作用下，51发生N-酰基化生成α，β不饱和基底52，本步产率62%。制备出化合物52后，在甲苯中，Et2AlCN（Nagata试剂）与52发生选择性共轭加成，生成1，4-加成物53和54，比例为87∶13，53和54可通过硅胶柱分离。之后将化合物53加入LiOH和H2O2的 THF水溶液[31，32]，去掉手性辅基后，在Raney- Ni催化下加氢即可生成普瑞巴林1。

Scheme 9

Scheme 10

3　通过手性源途径合成制备

手性源途径合成是以天然产物为原料，利用天然手性化合物中的手性碳原子，经构型保持或构型转化等化学反应合成新的手性物质，这也是获得手性药物的合成方法之一。该方法不需要拆分或手性配体，因此成本较低。

3.1以手性的环氧氯丙烷为原料

2007年Ok等[33]报道了一种由β取代的Y-丁酸内酯为关键中间体制备普瑞巴林的方法。以手性的环氧氯丙烷55与丙二酸二乙酯3为原料，二者发生分子内的双取代反应，得到光学纯的二环内酯56和57，之后经过真空蒸馏，在- 20℃下得到化合物57结晶，并测试了单晶结构。将拆分得到的（3S，4R）-二环内酯57亲核加成开环、脱羧得到β取代的Y-丁酸内酯58，后经三甲基溴硅烷开环溴代、叠氮化、酯基水解、还原得到普瑞巴林1，总产率57%，ee值为99%。

Scheme 11

3.2以D-甘露醇二缩丙酮为原料

2008年Izquierdo等[34]以D-甘露醇二缩丙酮59为原料，经高碘酸钠氧化断裂而得到丙酮保护的D-甘油醛化合物60，60经Wadsworth- Emmons反应得到Z∶E=1∶9的混合物61，后与硝基甲烷发生1，4-加成生成62，经纯化后可得到纯净物，62经还原反应可生成内酰胺63，63经Boc保护后脱去缩酮生成二醇64，在高碘酸的作用下，64氧化生成醛65，再利用Witting缩合反应将异丙基连接到化合物65上生成66，在碱性条件下，66水解生成67，再通过还原脱保护最终生成普瑞巴林1，总产率为28%[35]。

Scheme 12

4　通过去对称化反应制备

内消旋化合物或潜手性化合物在手性试剂、助剂或催化剂的存在下，通过某种化学转化而生成光学活性手性化合物的过程称为去对称化反应。利用手性催化剂促成此类转化则成为不对称催化研究中的重要反应类型之一。

4.1以腈水解酶为催化剂

2014年Duan等[36]以酶催化为关键步骤制备了普瑞巴林。本法以异戊醛为起始原料，在4-甲基哌啶和N-甲基吗啉中，加入氰基乙酸，在加热条件下回流24h后冷却至室温，之后将用旋蒸仪得到的产物溶解于乙酸乙酯，分别用盐酸、水和碳酸钠洗涤，经分离提纯可得到前体68，化合物68在腈水解酶BjNIT6402的催化下生成化合物69，69经Curtius重排得到化合物70，70在HCl存在条件下回流48h，水解产物即为普瑞巴林1。本反应具有较高的选择性和产率。

Scheme 13

4.2对戊二酸酐的去对称化反应

2007年Hamersak等[37]以3-异丁基戊二酸酐15为原料，在甲苯中加入15与1.1当量的喹啉和1.3当量的肉桂醇，实现了对15的去对称化反应，生成化合物71，ee值为72%，将含油残余物溶解于甲基叔丁基醚，并加入（S）- 1-苯乙胺进行进一步拆分，得到化合物71，产率为73%，ee值为97%，之后71在三乙胺和二苯基磷酰基叠氮化物中分别与苄基醇和肉桂醇反应，发生Curtius重排，并分别生成72和73，化合物72在醋酸钯的催化下，与吗啉反应生成化合物74，74经加氢催化反应生成普瑞巴林1，化合物73在醋酸钯的催化下，与吗啉发生反应脱去保护基直接生成普瑞巴林1，总产率为45%，ee值为99.7%。

Scheme 14

5　总结

在合成普瑞巴林的各种方法中，化学拆分法虽然反应周期长，产物收率低，但目前仍是工业生产采用的主要方法，这种方法所得到的R型异构体得不到很好的回收利用，造成原料的利用率低，因此在采用拆分外消旋混合物制备普瑞巴林时，我们应将目光投入动力学拆分，在拆分的同时将R型异构体外消旋化，如此便可同时实现产率与原料利用率的提高。而通过去对称化反应制备普瑞巴林，反应步骤较长，且手性催化剂价格昂贵，限制了其工业应用。手性源途径是利用天然手性化合物中的手性碳原子，经构型保持或构型转化等化学反应合成普瑞巴林，该方法不需拆分或手性配体，且成本低，具有较高的科学研究价值。近年来，随着手性技术的发展，不对称合成已发展成为普瑞巴林研究的热点。寻找高光学纯度、低成本与高产率的不对称合成方法已成为普瑞巴林合成研究中的重点和难点。

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doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2015.05.004

中图分类号：R971.6

文献标识码：A

文章编号：1008- 553X（2015）05- 0011- 09

收稿日期：2015- 04- 20

作者简介：赵偲钦（1993-），女，在校本科生，15255191003，563262928@qq.com；通讯联系人：谷倩倩（1992-），女，在校本科生，15695659958，1269640609@qq.com。

Research Progress of Synthesis Methods of Pregabalin

ZHAO Si-qin，GU Qian-qian，XIAO Shu-qian，WU Yi-zhou，HAO Jian，FENG Yi-si
（School of Chemical Engineering，Hefei Universityof Technology，Hefei 230009，China）

Abstract:Pregabalin is a new type of Y- aminobutyric acid receptor antagonist，which is developedfor the treatment of peripheral neuropathic pain，aided treatment of partial epileptic seizure as well as treatment of pain caused by diabetic peripheral neuropathy and postherpetic neuralgia. In this paper，we introduce the preparation of pregabalin mainly through the preparation of enantioseparation of racemic compounds，asymmetric synthesis，synthesis by chiral source and desymmetrisation reaction. Among them，resolution of racemic compounds and asymmetric synthesis are mainly introduced，and some newmethods ofasymmetric synthesis in recent years are alsointroduced. At last，we look forward tothe future ofthe prospects ofpregabalin synthesis.

Key words:Pregabalin；chiral resolution；asymmetric synthesis