高尿酸血症并高血压的合理用药分析

全军高血压代谢病中心、重庆市高血压研究所、第三军医大学大坪医院高血压内分泌科 倪银星 祝之明

祝之明 教授、主任医师、博士生导师，全军高血压代谢病中心主任、第三军医大学大坪医院野战外科高血压内分泌科主任、重庆市高血压研究所所长。兼任全军医学科学技术委员会委员、全军心血管内科专业委员会副主任委员、全军内分泌专业委员会常委、中国医师学会高血压专业委员会常委等职务。长期致力高血压和代谢病的基础和临床研究。先后承担国家杰出青年科研基金、国家自然科学基金和973分题等10余项，以主要完成人获国家和军队科技进步和医疗成果二等奖6项。主编《代谢综合征病因探索与临床实践》，在国内外发表论文被SCI收录55篇。

流行病学证据显示，全球高尿酸血症和高血压的患病率均呈上升趋势。我国高尿酸血症的患病率达5%～23%，接近发达国家水平；高血压患病率为18.8%。两者之间的关联也备受重视，孰因孰果更是争议的焦点。两者均是心血管相关疾病的独立危险因素，甚至有专家建议，将尿酸列为代谢综合征(metabolic syndrone，MS)的第五个组成成分[1]。针对高尿酸血症合并高血压的治疗，尤其对于无症状高尿酸血症合并高血压的药物选择也越来越受到关注。

高尿酸血症与高血压关系错综复杂

近期的研究提示，血清尿酸是高血压发生、发展的独立危险因素[2]。Meta分析显示，尿酸每升高60µm o l/L，高血压发病的相对危险升高13%，在年轻人和女性中这种关系尤其密切。1999～2006年美国国家卫生和营养调查(national health and nutrition exam ination survey, NHANES)6036例平均年龄14.5岁的青少年横断面分析提示，尿酸每升高6µmol/L，血压升高的危险上升38%。与血清尿酸小于32µm o l/L比较，尿酸水平大于32µmol/L的人群高血压的OR值升高2.03倍[3]。专家建议，尿酸可作为诊断儿童原发性高血压的生物学标志物[4]。成人高血压前期高尿酸血症也常见。尿酸也是非勺型高血压的独立危险因素，尿酸水平与夜间动态血压、夜间舒张压及晨峰血压(morning blood pressure surge，M BPS)正相关[5]。也有相反的证据，对成年男性随访8年，结果显示，60岁以上男性尿酸水平与高血压的发生无关。而尿酸水平与高血压的关系在已经诊断的高血压患者中变异性大。早期的研究显示，未经治疗的高血压患者有25%～49%合并高尿酸血症，75%的恶性高血压合并高尿酸血症。此外，尿酸水平与高血压的关系密切程度，随着年龄的增长和高血压病程的延长而减弱。因此，尿酸可能更主要在年轻的、早期发生的、未经治疗的、女性高血压的发生中起重要作用[6]。

高尿酸血症合并高血压的可能原因和机制

高尿酸血症与高血压的因果关系及其机制尚不清楚。目前，更多的证据支持尿酸导致血压升高这一推 断[7]，这可能与先天发育不足或遗传因素、尿酸导致全身及肾脏组织内环境紊乱及环境因素等有关(图1)。

图1 尿酸介导的高血压发生机制

Keller等[8]观察到与10名年龄匹配、饮食相似的对照组孩子比较，10个有原发性高血压的10岁白人儿童，因交通事故死亡后尸检显示，其肾单位数量明显更少。其机制可能与尿酸在妊娠母亲和胎儿间自由循环转运有关，孕妇升高的尿酸可能导致低出生体重和肾单位数量减少，甚至可能与其未来发生高血压有关。父母有高血压的儿童有更高的尿酸水平、更高的体质指数(body mass index，BM I)和独立于高血压的高甘油三酯血症。父母有高血压的儿童有低水平尿酸排泄、血浆肾素活性更高和肾小管近端钠的重吸收更多。先天发育不足或遗传因素可能是导致高血压的发生原因之一。

1. 尿酸导致全身及肾脏组织内环境紊乱

Mazzali等[9]首次证实，用尿酸酶抑制剂诱导的高尿酸血症大鼠模型显示，尿酸升高可以导致血压升高。尿酸酶抑制剂处理导致尿酸水平升高4周后，处理组与对照组大鼠的血压出现明显差异，7周后处理组大鼠出现高血压，尿酸每升高30µmol/L，血压升高10mmHg，当血清尿酸达到130µmol/L时，大鼠收缩压已经达到140mmHg，用黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌醇)或用促尿酸排泄药物(苯溴马隆)降低尿酸后血压不再升高。该研究推测，其高血压是由于尿酸介导的肾脏血管收缩，血管内皮一氧化氮(nitric oxide，NO)水平下降，以及RAS系统的激活所致。非布司他(非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂)治疗实验性高尿酸血症大鼠也可降低尿酸和肾小球性高血压[10]。在人体有类似的研究结果，升高的尿酸水平也与内皮功能紊乱和血浆肾素活性升高有关。

2. 肥胖或膳食等环境因素导致机体代谢紊乱

近年的研究更加强调高尿酸血症常常与中心性肥胖及心脑血管病伴发，长期的高尿酸血症已被证实为这些合并疾病的独立危险因素。

美国2007～2008年调查与NHANES-Ⅲ调查(1988～1994年)比较，血尿酸水平增加9µmol/L，高尿酸血症增加3.2%。而这些差异在调整BM I和/或高血压后被减弱，从而提示美国成人高尿酸血症患病率持续上升，与肥胖和高血压患病率升高相关。同样，中国青岛跟踪随访7720例健康人群4年的结果显示，与最低等分尿酸组同时没有腹型肥胖者比较，最高等分尿酸组同时有腹型肥胖者发生高血压的RR值最高，男性为3.00，女性为3.40。腹型肥胖促使高尿酸血症与高血压的发生尤其以年轻人更加明显。胃转流术后体重减轻，可降低尿酸水平同时降低高尿酸血症的患病率。高盐或果糖的摄入，可促进原有高尿酸血症患者发生高血压。果糖是糖类中唯一可引发ATP耗竭，并产生和释放大量尿酸的物质。研究表明，果糖的摄入、高尿酸血症和血压的升高有关。细胞膜溶质转运体家族(SLC2A 9)是新鉴定的果糖和尿酸的共同转运蛋白，其基因多态性与尿酸代谢相关，但目前尚未发现SLC2A9基因多态性与高血压有关[11]。上述环境因素与高血压的关系尚待进一步探讨。

高尿酸血症合并高血压的合理用药分析

高尿酸血症合并高血压的临床表现主要有两种形式：高尿酸血症合并高血压伴有痛风性关节炎和无症状高尿酸血症合并高血压。前者需要临床药物处理，后者以往并未引起重视。日本对老年高血压患者高尿酸血症的治疗研究显示，799例高血压患者(432例女性，367例男性，平均年龄70.9岁)接受43例医生治疗(19例心血管病医生、24例非心血管病医生，其中25例诊所医生和18例大型医院内科医生)，有17.5%高血压患者合并高尿酸血症。55%的高尿酸血症患者得到治疗，其中48.6%患者尿酸达标(＜357µmol/L)。尽管医生，尤其是心血管病医生高度关注尿酸水平，但他们也并未常规处理并密切观察。研究提示，需要提高临床医生对高血压患者的尿酸水平给予更多的关注以预防其心血管事件。

大量研究证据以及《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》(简称《共识》)和《2010 年中国痛风临床诊治指南》明确指出，无症状高尿酸血症合并高血压也需要规范治疗。《共识》明确指出高尿酸血症及痛风不同阶段的治疗手段，本文着重强调无症状高尿酸血症合并高血压的治疗策略及药物选择。

1. 治疗策略

无症状高尿酸血症合并高血压以预防为主，并筛查高危人群；合理选择抗高血压药物和降尿酸药物，避免使用可能导致高尿酸血症的高血压相关药物。

2. 治疗手段

2.1 预防为主，筛查高危人群 孕期保健，减少低体重儿的出生率；有高血压、高尿酸血症或痛风家族史者，定期对亲属或子代，尤其对儿童原发性高血压患者进行尿酸监测；肥胖者或久坐不动的生活方式者，应适当加强运动，减少腹内脂肪；避免过多高嘌呤食物、果糖及高盐饮食的摄入；有代谢综合征及心血管病等相关疾病者也需要定期随访尿酸，及早发现高尿酸血症。

2.2 合理应用抗高血压药物

2.2.1 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AgⅡ拮抗剂)及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 研究表明，高血压的治疗中稳定的低水平尿酸较降低尿酸水平更有效[12]。动物研究显示，AgⅡ拮抗剂氯沙坦的治疗同时降低血清尿酸和SBP。在LIFE研究(Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study)中，原发性高血压患者持续4.8年的高尿酸血症和左心室肥大，经过氯沙坦的治疗明显缓解，与阿替洛尔比较，可解释约30%对心血管结局的贡献。研究者认为，氯沙坦通过抑制肾小管尿酸转运体1(urate- anion transporter 1，URAT1)降低尿酸，或许对高血压治疗有降压以外的益处。这些研究结果提示，降尿酸治疗可能改善高血压和心血管结局。氯沙坦与氢氯噻嗪的复方制剂也具有同样效应，但其他AgⅡ拮抗剂无此类效应。值得注意的是，氯沙坦是降压药，并非降尿酸药物，因此，其降低尿酸的幅度是有限的。

有研究显示，ACEI与螺内酯或氯噻酮等小剂量利尿剂联用，对高血压患者尿酸无升高作用[13]。但也有临床报道认为，ACEI仅扩张肾动脉的一部分，用药后，肾脏总血流量反而减少，使尿酸排出减少，更易加重高尿酸血症而诱发痛风。长期服用这类药物对血尿酸产生的影响需进一步研究。

临床对于高尿酸血症合并高血压患者降压治疗可优先选择氯沙坦。

2.2.2 利尿剂 以往利尿剂对尿酸的作用存在争议，而近年来的研究表明，利尿剂几乎均可升高尿酸[14]。这类药多是通过增加排尿量、降低血容量，起到降压作用。其中安体舒通、双氢克脲噻、呋塞米、吲达帕胺、氨苯蝶啶等都有升高血尿酸、增加肾脏尿酸盐沉积等不良作用。作为一线降压药，噻嗪类利尿剂有明确的降压疗效和良好的药物经济学，并可降低心血管合并症的发生率和死亡率，而襻利尿剂则没有上述证据。395例高血压患者分别用阿替洛尔和氢氯噻嗪降压治疗后分析，氢氯噻嗪、女性及基线尿酸水平是肥胖的高血压患者新发糖尿病的危险因素。台湾多中心研究也证实，利尿剂是高血压患者尿酸和肌酐水平升高的危险因素。即使是襻利尿剂，可能也因尿酸的急剧变化导致高血压患者痛风发作风险增加[15]。《共识》指出，对需要服用利尿剂且合并高尿酸血症者，应避免使用噻嗪类利尿剂。我们认为，应该权衡利弊，除非痛风性关节炎急性发作期，当患者血压难以控制，必要时利尿剂的选择仍是必须的选择。

2.2.3 钙拮抗剂 钙拮抗剂种类繁多，不但降压作用迥异，对血尿酸的影响也有很大不同。ACTION研究中与安慰剂比较，硝苯地平在干预6个月后将尿酸从基线值降低3%，且持续4年以上，而这一作用不能用利尿剂或别嘌醇所解释。西尼地平和阿折地平也可降低血清尿酸[16]。苯磺酸氨氯地平对血尿酸则无影响。其他钙拮抗剂对尿酸的影响研究较少。

2.2.4 β受体阻断剂 在LIFE研究中，与氯沙坦比较，阿替洛尔未能阻止尿酸升高。分析β受体阻断剂这类药中有些可能阻碍尿酸排泄，升高血尿酸作用较明显，如普萘洛尔、纳多洛尔等，有些药对尿酸影响作用较小，如美托洛尔等，一般不会使血尿酸升高，可酌情选用。

综上所述，高尿酸血症合并高血压患者，降压药的选择需要慎重，最好由专科医生指导下用药。有研究表明，药物选择不当可能使血压控制不佳，同时还导致尿酸升高[17]。在实际临床治疗中，通常会使用一种以上药物治疗高血压，除利尿剂与β受体阻断剂联合使用可能对尿酸代谢产生不利外，其他的药物联合使用是安全的，对尿酸代谢无不利影响。

2.3 合理应用降尿酸药物

2.3.1 降尿酸的时机及目标值 有研究显示，早期降尿酸治疗，可延缓高尿酸血症合并高血压患者导致的肾脏功能损害[18]。当血尿酸＞420μm ol/L(男)、＞360μm o l/L(女)时，需要干预治疗，控制目标为＜360μmol/L。

2.3.2 降尿酸同时降血压的药物 包括别嘌醇和非布司他。

⑴ 别嘌醇 为治疗高尿酸血症常用的药物，作用机制为别嘌醇及其主要活性产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)活性，抑制尿酸生成。有专家提出假设，别嘌醇可能对儿童原发性高血压有降压作用，随后进行了前瞻性研究。该研究对30例新诊断高血压伴高尿酸血症青少年进行干预，用别嘌醇200mg(对照组为安慰剂)，每日2次，4周后，别嘌醇可使治疗组86%患者的血压正常，而健康对照组仅为3%[19]，研究结果提示，针对青少年及儿童原发性高血压患者，别嘌醇可能是有效的治疗药物，但其机制尚未明确。由于别嘌醇对中国人潜在的治疗风险，因而需要对其利弊进行权衡。由于中国人HLA-B5801基因阳性率达6%～8%，远高于白人2%，导致中国人对别嘌醇超敏反应明显高于欧美人群，且一旦发生剥脱性皮炎等超敏反应，死亡率高，需加警惕。故建议在使用前进行HLA-B5801基因检测，阳性者禁用。

⑵ 非布司他( Febuxostat) 是新型非嘌呤类XO选择性抑制剂，与别嘌醇的作用机制不同，其通过占据进入酶活性部位的通道而阻止底物进入嘌呤氧化酶的蝶呤钼部位。有研究显示，用果糖喂养4周诱导大鼠发生高血压、高尿酸血症、血脂异常等代谢综合征表现，用非布司他干预4周，可明显降低大鼠的血压、尿酸和甘油三酯[20]。非布司他主要在肝脏代谢，经肠道和尿排泄的量几乎相同，对有肾脏疾病的患者安全性较高。非布司他对有不同程度肾功能不全的高尿酸血症和痛风患者安全、有效，肾损害的痛风患者用非布司他优于别嘌醇。非布司他禁用于重度肝损害、冠心病和心力衰竭患者。

因此，在高尿酸血症合并高血压时，均可依据《共识》选择使用，不影响高血压的治疗。

2.4 避免使用可能导致高尿酸血症的高血压相关药物

2.4.1 阿司匹林 给老年患者服用中等剂量以上阿司匹林(150mg/d)可使血清肌酐水平、尿尿酸排泄率及尿酸清除率明显增高。而低白蛋白血症和利尿剂的使用可加重阿司匹林对肾脏功能及尿酸滞留的影响。小剂量阿司匹林应用是安全的。而新近研究证实，老年肾脏病患者用小剂量阿司匹林2周时尿酸水平可升高，停用3周后仍可观察到肌酐清除率持续降低，而尿酸水平则恢复正常。《共识》中也明确指出，小剂量阿司匹林尽管升高血清尿酸，但作为心血管病的防治手段不建议停用。因此，老年患者使用小剂量阿司匹林期间需要定期监测肾脏功能，尤其在联用利尿剂情况下，建议多饮水，碱化尿液，保持尿量2000m l/d。

2.4.2 非诺贝特及烟酸 非诺贝特可辅助降低尿酸水平，同时合并高甘油三酯血症患者，非诺贝特可作为首选。烟酸属于B族维生素，作用机制不明，可能与抑制脂肪组织脂解和减少肝脏中极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)合成和分泌有关。适用于高甘油三酯血症患者。有研究显示，烟酸也是有效的升高高密度脂蛋白的药物，但可能导致糖代谢异常，血清尿酸水平升高及同型半胱氨酸水平升高[21]。禁用于慢性肝病、严重痛风，慎用于溃疡病、肝毒性和高酸血症患者，临床上现在较少应用。

总之，高尿酸血症合并高血压的治疗需遵循《共识》，尤其对于无症状高尿酸血症合并高血压患者应积极干预，达标控制，以减少心血管终点事件的发生。合理选择治疗药物，减少不良反应，需要临床医生特别关注。

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