高尿酸血症合并血脂异常患者的合理用药分析

哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科 刘琳 丛丽

丛丽 医学博士、博士后。哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科副主任，主任医师，教授，硕士研究生导师。中华医学会糖尿病分会青年委员，中华医学会内分泌分会受体及信号转导学组委员，中华医学会内分泌分会肥胖学组委员。《中华糖尿病杂志》通讯编委，《中华常见病与内分泌代谢病进展》和《药品评价》编委。

随着社会经济的发展，生活水平的不断提高，饮食结构的改变，高尿酸血症和血脂异常的发病率逐年上升，发病年龄呈现低龄化，与高血压等心血管疾病的发生密切相关[1]，给社会及家庭带来了巨大的负担。因此，其药物治疗和新药的研发已引起越来越多的关注。本文就抗尿酸和调脂药物的疗效、禁忌以及对两种药物联合治疗方案作一概述。

高尿酸血症与脂质异常之间的关系

高尿酸血症(hyperuricem ia，HUA)是一组嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所致的异质性慢性代谢性疾病。增高的血尿酸可沉积于关节、肾盂、输尿管、肾间质，引起痛风性关节炎、尿路结石及尿酸性肾病等。随着研究的不断进展，许多研究表明，高尿酸血症与血脂异常密切相关，尤其是高甘油三酯(triacylglycerol，TG)血症，甚至在健康人群中也发现血尿酸水平与血TG水平呈正相关。早在上世60年代，Feldman和Wallace[2]最早报道了在痛风和高尿酸血症患者中高TG血症患病率较高，血清尿酸和TG有关联。随后的大规模人群研究[3]也发现二者有关联。赵兰江等[4]在1239例心血管病危险因素的横断面调查中发现高TG血症患病率随着血清尿酸水平的升高呈升高的趋势。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，各种腺嘌呤核苷(如AMP、ADP、ATP)及双核苷酸(如辅酶Ⅱ即NADP、还原型辅酶Ⅱ即NADPH)都是内源性尿酸形成的主要来源之一。高TG血症本身并不直接引起血尿酸增高。Matsubara等[5]认为戊糖通路活性增强，导致脂肪酸合成需求的NADPH增多，后者也促进尿酸的生成。此外，在脂解过程中，随着脂肪酸-TG循环的增强，ATP的转化也随之增强，遂诱发尿酸的生成[6]。

高尿酸血症合并血脂异常患者的合理用药

1. 高尿酸血症治疗药物的选择

目前，治疗高尿酸血症的药物包括促尿酸排泄药及抑制尿酸生成药。

1.1 促尿酸排泄药 此类药物主要作用机制为阻碍肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，从而降低血中尿酸的水平。主要包括：①苯溴马隆(benzbromarone)：通过抑制近端小管的重吸收，降低血尿酸。研究发现，苯溴马隆50～100mg/d与丙磺舒1～1.5g/d疗效相似，优于别嘌300mg/d，较别嘌醇更快地减少痛风石。苯溴马隆主要适用于内生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)＞20m l/m in的患者。苯溴马隆的代谢产物主要经过胆汁和粪便排泄，约6%经过肾脏排泄[7]。在中度肾功能不全患者中，苯溴马隆依然有良好地降低尿酸疗效。已有在肌酐清除率17m l/m in的患者中使用苯溴马隆的经验[8,9]。如GFR＜20m l/m in，苯溴马隆仍能使血尿酸水平下降约20%。目前，发现苯溴马隆尚具有一定的调脂作用。对于肾功能不全的患者、肾移植的患者和对别嘌醇不耐受的患者该药可作为一种治疗选择。②丙磺舒(probenecid)：主要适用于低尿酸清除率和肾功能正常的患者，单独使用丙磺舒效果不明显，需与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合用药，才能使血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平降至正常。丙磺舒有可能加重痛风的急性发作，对有慢性肾功能不全的患者，还可能诱发肾石病或肾功能衰退，表现出肾毒性。③苯磺唑酮(sulfinpyrazone)可竞争性抑制尿酸盐在近曲小管的主动重吸收，增加尿酸的排泄，降低血中尿酸的浓度。此外，苯磺唑酮还可抑制血小板聚集，增加血小板存活时间还具有微弱的抗炎和镇痛作用。苯磺唑酮禁用于严重肾功不全者，对于血液病、溃疡病、结石患者以及孕妇、肾功能不全患者慎用。

1.2 抑制尿酸生成药 主要作用机制为通过各种作用途径抑制尿酸的生成，从而降低血尿酸。主要包括别嘌醇及其代谢产物等。①别嘌醇及其代谢产物：别嘌醇作为嘌呤的类似物，通过与氧化态的黄嘌呤氧化酶在钼蝶呤活性位点结合，竞争性地抑制了黄嘌呤氧化酶与天然嘌呤碱的结合，阻断了从次黄嘌呤到尿酸的代谢途径。别嘌醇在体内半衰期为1～2h，随后被代谢为奥西嘌呤[10]。虽然别嘌醇是目前治疗痛风发作间歇和慢性期的主要药物，但其使用仍存在一定的局限性。大约2%的患者对别嘌醇过敏，出现发热、皮肤出疹、瘙痒，一旦发生毒性上皮坏死，死亡率可高达80%。别嘌醇抑制XOD，能导致6-巯基嘌呤蓄积，对骨髓有抑制作用，故硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤与别嘌醇合用应慎用。②奥西嘌呤(oxypurinol)：别嘌呤二醇作为别嘌醇的代谢产物，主要对还原态黄嘌呤氧化酶有较强的抑制作用[11]。奥西嘌呤半衰期长达18～30h，对于CrCl＜3m l/m in的患者，其半衰期甚至长达1周，目前已被美国食品和药物管理局(Food and D rug Adm inistration，FDA)批准用于痛风的治疗。③febuxostat(TMX67)：非布司他(febuxostat)是一种新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，通过降低血尿酸盐浓度发挥作用。非布司他口服吸收完全，生物利用度约85%达峰时间约为1h，半衰期为5～8h。食物、抗酸药对其吸收没有明显影响，主要经肝脏代谢，代谢产物经尿液和粪便排出[12,13]。一项为期52周的Ⅲ期、随机、双盲、多中心临床研究显示[14]，非布司他80和120mg/d可分别使53%和62%患者的SUA下降至360μmol/L以下，疗效显著优于别嘌醇(21%，P＜0.001)分别下降(44.7±19.1)%和(51.5±19.9)%。此外，毒副作用较别嘌醇减少。

1.3 尿酸酶及其修饰物 大部分哺乳动物体内均有尿酸酶，其作用是催化尿酸的氧化，形成尿囊素。后者为一种水溶性更好、更容易被肾脏排泄的代谢物，其溶解度为尿酸的5～10倍，但人类在进化过程中淘汰了该酶。在饮食结构发生改变的今天，人类的这一进化增加了高尿酸血症和痛风的患病率。由此可推知，在高尿酸血症或痛风的患者中重新使机体拥有尿酸酶可能降低血尿酸水平。

1.4 其他类药物 重组尿酸酶-拉布立酶(rasburicase)主要用于预防肿瘤溶解综合征，因其毒副作用较多，主要用于难治性痛风石性痛风。2PEG-uriCase主要针对其他药物治疗无效的顽固性痛风或有大量痛风石沉积的患者[15]。

2. 调脂药物的选择

调血脂药物种类繁多，按化学结构可分为胆酸整合剂(消胆胺、降胆宁、地维烯胺等)、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)、烟酸及其衍生物(阿西莫司)、贝特类(非诺贝特、吉非贝齐等)、普罗布考、泛硫乙胺、弹性酶、Omega-3脂肪酸等。在高尿酸血症伴有脂质异常血症患者用药选择方面，有研究表明，他汀类及贝特类药物除具有调节血脂的作用外，还具有降低血尿酸的作用。

2.1 他汀类药物的选择 他汀类药物是细胞内胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，是目前临床应用最为广泛的一类调脂药。临床上经常应用的他汀类药物有辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等。他汀类药物的选择应根据患者的危险分级(低危、中危、中高危、高危或极高危)和需降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipop rotein cholestero l，LDL-C)的幅度而定[16]，他汀类药物降低LDL-C的作用强度为：瑞苏伐他汀45%～63%(5～40mg/d)， 阿托伐他汀2 6%～6 0 % (1 0 ～8 0 m g /d )，辛伐他汀2 6 %～4 7 % (1 0 ～8 0 m g /d )，洛伐他汀2 1%～4 2%(1 0 ～8 0 m g /d)，氟伐他汀2 6 %～4 7 % (1 0 ～2 0 m g /d )，普 伐 他 汀22%～34%(10～80m g/d)。他汀类药物除了有降低LDL-C、TG，升高高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，抗炎，抗血小板的作用外，大量的研究显示[17,18]，他汀类药物中还具有降低血尿酸的作用。①辛伐他汀：贾少丹等[19]对98例高尿酸血症合并血脂异常患者随机分为两组，均进行低脂低嘌呤饮食，治疗组应用辛伐他汀。结果显示，治疗组血尿酸明显降低(P＜0.01)。②阿托伐他汀：邓恩平等[20]将60例高尿酸血症合并血脂异常患者随机分为两组，阿托伐他汀组和辛伐他汀组，对比两组治疗前后总胆固醇(total cholesterol，TC)、TG、LDL-C及HDL-C和血尿酸的变化。结果显示，两组治疗后均有TC、TG、LDL-C降低和HDL-C升高，但治疗后阿托伐他汀钙组血尿酸水平明显下降(P＜0.05)，而辛伐他汀组下降不明显(P＞0.05)，两组比较差异有统计学意义。由此可见，阿托伐他汀钙除了有较好的调脂作用外，相对于辛伐他汀降低血尿酸作用更明显。在一项探讨大剂量阿托伐他汀对冠心病合并高尿酸血症PCI术后血清肌酐(serum creatinine，Scr)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein，hsCRP)及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase- assocliated lipocalin，NGAL)的影响的观察中，发现大剂量阿托伐他汀对于冠心病合并高尿酸血症患者PCI术后有一定的肾脏保护作用，观察组患者术后心脏不良事件发生率明显低于对照组，用药安全性良好[21]。由此可见，阿托伐他汀可用于高尿酸血症合并血脂异常患者，并降低血尿酸预防心血管并发症，以及对肾损害较小。③瑞舒伐他汀：瑞舒伐他汀是一种新型的强效他汀药物，关于其是否有降尿酸作用尚有争议。国内动物实验显示，瑞舒伐他汀可降低大鼠血尿酸水平[22,23]。在Saku及Ogata[24,25]的研究中，瑞舒伐他汀显著地降低了血清尿酸水平。M ilionis等[26]的研究结果却显示，瑞舒伐他汀不能像阿托伐他汀一样降低血清尿酸。④匹伐他汀：目前尚无研究支持匹伐他汀有能降低血尿酸的作用。在Ogata等[25]的研究中，应用匹伐他汀后血清尿酸甚至有增加的趋势。对于高尿酸血症合并血脂异常患者使用匹伐他汀还有待进一步研究。

2.2 贝特类 贝特类药物通过激活过氧化物酶增殖体活化受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)，刺激脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)、载脂蛋白AⅠ(apolipoprotein aⅠ，ApoAⅠ)和载脂蛋白AⅡ(apolipoprotein aⅡ，ApoAⅡ)基因的表达，增强LPL的脂解活性，去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低TG和升高HDL-C水平，促进胆固醇的逆向转运，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。贝特类药物可降低TG 30%～50%，升高HDL-C 2%～20%，对LDL-C的影响不一致，可降低10%、基本无影响或轻度增加。我国临床常用贝特类药物包括：吉非贝齐和非诺贝特。贝特类药物除了具有调脂作用外，还具有抗炎、降低纤维蛋白原、改善内皮功能、改善胰岛素敏感性等调脂以外的抗动脉粥样硬化作用。随着药物的深入研究发现，贝特类药物中非诺贝特还具有降低血尿酸的作用。日本一项研究[27]对40名Ⅱb或Ⅳ型血脂异常患者应用非诺贝特治疗12周结果显示，治疗组患者血尿酸水平明显下降，同时尿酸/肌酐清除率明显上升。该研究提示非诺贝特可以通过促进尿酸排泄来降低血尿酸浓度。其机制可能与非诺贝特衍生物通过肾脏旁路途径增加嘌呤及尿酸碎片的清除，从而降低血尿酸水平有关。该作用在贝特类调脂药中是独一无二的，可能与非诺贝特独特的化学结构有关。Feher等[28]在10名高尿酸血症伴有痛风且已服用别嘌醇治疗的患者中应用非诺贝特治疗3周结果显示，血尿酸水平明显下降，血尿酸降低部分中的19%与非诺贝特有关，停止治疗后3周，此作用消失。该研究提示非诺贝特具有快速且可逆地降尿酸作用，而且这种快速降尿酸作用不会引起痛风的急性发作，部分原因可能与本药的抗炎作用有关。魏晓楠[29]在对50例高尿酸血症患者应用非诺贝特及苯溴马隆药物的比较研究中发现，在治疗高尿酸血症的临床疗效方面，非诺贝特的临床疗效表现要略逊于苯溴马隆；非诺贝特和苯溴马隆联合治疗高尿酸血症，表现出了良好的临床有效性，且没有发现明显结石形成，用药安全性值得肯定。其常见的不良反应有恶心、烧灼感、呕吐、食欲缺乏、腹胀、腹泻等，偶有一过性ALT升高，严重可导致肝损害，与他汀类联用增加肌病危险。

2.3 烟酸类 烟酸可使血浆TG降低20%～50%，HDL-C升高15%～35%，TC降低15%～30%，LDL-C降低5～25%，烟酸还是唯一可以降低LP(a)的药物。目前，常用的药物有烟酸、烟酸维E酯、烟酸肌醇酯、阿昔莫司[30](Acipimox，乐脂平)。上述药物在治疗剂量下不但降低TG、LDL-C的浓度，还能明显升高HDL-C的浓度，尤其是阿昔莫司，是一种调脂新药，可降低TC、TG，升高HDL-C，并以原型排出，不引起游离脂肪酸反跳和胰岛素抵抗，不引起血尿酸增高，不良反应少，适用于各种血脂异常、糖尿病和痛风患者的治疗。本类药物的不良反应主要表现为红斑、潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力等，与前列腺素的释放引起皮肤血管扩张有关，可用吲哚美辛可对抗治疗，与其他类调脂药联合使用可减少不良反应。

2.4 胆酸螯合剂 主要为阴离子结合树脂，其既能增加胆固醇的转化，又能提高胆固醇合成酶的活性。在肠道内与胆酸不可逆结合，使胆酸在肠道内吸收减少、胆酸排除增加，促使胆酸合成增加，肝细胞消耗胆固醇增加；使血液中LDL-C和TC含量减少；通过肠道中HDL-C的合成增加HDL-C的水平。此类药物主要有考来烯胺、考来替泊以及盐酸考来维仑[31]，国内临床应用较少。本类药物的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、腹胀、便秘、腹泻、肠梗阻等。考来烯胺和考来替泊与地高辛、华法令、他汀类、贝特类相互作用，干扰脂溶性维生素的吸收、降低其他药物的吸收和生物利用度，故联合应用要注意[32]。

综合上所述，目前尚未发现任何一种调脂药物可单独使用于降尿酸治疗。对于高尿酸血症合并血脂异常患者应联合应用降尿酸药物及调脂药物。注意两种药物的毒副作用，根据病情选择最佳治疗方案，不但可以减少痛风的发病率，还会降低冠心病的发病风险。

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