急性冠脉综合征双联抗血小板治疗合并出血的防治

王晓 聂绍平

急性冠脉综合征双联抗血小板治疗合并出血的防治

王晓 聂绍平

急性冠脉综合征；双联抗血小板治疗；出血

抗血小板治疗是急性冠脉综合征（ACS）患者药物治疗的基石。目前指南均建议，对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ACS患者，术后双联抗血小板治疗（DAPT）应至少应用12个月[1-3]。抗血小板药物在降低缺血事件的同时，也会增加出血事件风险。严重出血可引起低血压、容量耗竭，进一步诱发缺血，而出血时停用抗栓药物会增加支架内血栓风险，从而增加患者死亡风险。因此，ACS合并出血患者是否调整抗血小板药物，需要平衡患者的血栓和出血风险，采用个体化的处理策略；同时，对于接受DAPT的ACS患者，应注重早期出血风险评估和合理的预防用药。

1 双联抗血小板治疗与出血风险

多项指南建议，所有ACS患者均应接受DAPT治疗，过早停用抗血小板药物明显增加死亡、心肌梗死和支架内血栓风险。2014 ACCF/AHA非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）指南[1]推荐，对于接受早期侵入策略或缺血指导策略的患者，给予P2Y12受体抑制剂联合阿司匹林治疗至12个月，可选用氯吡格雷或替格瑞洛（Ⅰ/B），其中替格瑞洛优于氯吡格雷（Ⅱa/B）；对于已接受支架治疗的患者，P2Y12受体抑制剂应至少应用12个月（氯吡格雷 75 mg，qd，普拉格雷 10 mg，qd，替格瑞洛 90 mg，bid）（Ⅰ/B）。2012 ESC ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南[2]推荐，STEMI后DAPT应至少应用12个月（Ⅰ/C），其中金属裸支架（BMS）至少 1个月（Ⅰ/C），药物洗脱支架（DES）至少6个月（Ⅱb/B）。2014 ESC心肌血运重建指南[3]推荐，ACS患者PCI后植入支架者应使用P2Y12抑制剂联用ASA阿司匹林至少12个月，可选用普拉格雷10 mg，qd或替格瑞洛90 mg，bid，以上不可用时可选用氯吡格雷75 mg，qd（Ⅰ/A）。

抗血小板药物在减少缺血事件的同时，也会增加出血事件风险。美国NCDR CathPCI注册研究[4]显示，在2005-2009年间，无论择期或急诊PCI，总体出血发生率有下降趋势，主要归因于穿刺部位出血发生率的降低，而非穿刺部位出血不仅无明显下降，在STEMI患者中甚至有升高趋势。早年荟萃分析[5]显示，服用与未服用阿司匹林患者的消化道出血发生率分别为2.5%和1.4%，且出血风险与阿司匹林的剂量呈正相关。研究显示，对于非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，无论接受血运重建或药物治疗，与单用阿司匹林相比，使用DAPT能使心性死亡、心肌梗死与卒中的风险由11.4%降至9.3%，但大出血风险由2.7%增至3.7%；对于STEMI接受溶栓治疗的患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷，使30天主要心血管事件由10.9%降至9.1%，但大出血由1.7%增高至1.9%[6]。新型抗血小板药物的应用使缺血事件进一步降低，但出血风险也随之升高。TRITON-TIMI38研究[7]显示，与氯吡格雷相比，ACS患者应用普拉格雷TIMI大出血发生率明显升高（2.4%比1.8%，P=0.03），对于既往卒中或短暂性脑缺血发作患者，普拉格雷明显增加颅内出血（2.3%比0%，P=0.02）。PLATO 研究[8]显示，替格瑞洛PLATO大出血和TIMI大出血发生率与氯吡格雷相当，但可能增加非CABG相关大出血，其是否增加出血风险尚待深入研究。

严重出血可引起低血压、容量耗竭，进一步诱发缺血；输血可引起全身血管收缩、炎症和凋亡；出血时停用抗栓药物增加支架内血栓风险，而缺血和出血并发症均增加PCI术后死亡率。因此，出血后是否调整或停用抗血小板药物需要权衡患者的血栓和出血风险，谨慎判断，采用个体化的处理策略。

2 ACS合并出血患者抗血小板治疗的调整

ACS患者合并出血，首先需要结合出血部位（穿刺部位、皮下、腹膜后、消化道、颅内等）、出血程度（血流动力学状态、是否需要输血、血红蛋白下降程度等）、出血原因（既往溃疡病史或幽门螺杆菌感染、肝素诱导的血小板减少症、器械操作引起血管损伤、强化抗栓药物等）及支架术后时间（1个月内死亡率极高）、支架类型（BMS、DES、Xience/Resolute等）来综合分析抗血小板药物的调整方案。直接停用DAPT增加再发心血管事件的风险。2011年ESC NSTE-ACS处理指南[9]指出，支架术后近期停用DAPT增加亚急性支架血栓风险，其1个月死亡率为15%～45%。

对于不同严重程度的出血，欧美指南均有相关处理建议。2011年ESC NSTE-ACS处理指南[9]建议，TIMI少量出血若非持续性，无需中断DAPT；大量出血经适当干预仍无法控制，需要中断或中和抗血小板、抗凝治疗；经局部处理能完全控制的出血，一般无需中断抗栓治疗；未植入DES的ACS患者，如果必须接受外科手术，可以考虑停用DAPT。根据2012年ACCF/AHA不稳定型心绞痛（UA）/NSTEMI处理指南[10]建议，若植入支架后使用P2Y12抑制剂至推荐时间的出血并发症风险高于预期获益，可以考虑提前停用（Ⅰ/C）。2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南[11]建议，若植入支架后使用P2Y12抑制剂至推荐时间的出血合并症风险高于预期获益，可以考虑提前（＜12个月）停用（Ⅱa/C）。

3 ACS患者合并消化道出血的综合评估与处理

2012年NICE急性上消化道出血指南[12]建议，所有急性上消化道出血患者初始评估应采用GBS评分（Glasgow Blatchford Score），内镜检查后完成Rockall风险评分。内镜是上消化道出血病因诊断的关键，严重的上消化道出血，血流动力学不稳定者应先纠正循环衰竭后尽早进行内镜检查；所有其他上消化道出血患者应在24小时内尽早完成[12]。

同时应根据以下临床情况，判断有无活动性出血：呕血或黑便次数增多，呕吐物呈鲜红色或排出暗红血便，或伴有肠鸣音活跃；经快速输血输液，周围循环衰竭的表现未见明显改善，或暂时好转而又再恶化，中心静脉压仍有波动，稍稳定又再下降；红细胞计数、血红蛋白浓度与红细胞压积继续下降，网织红细胞计数持续增高；补液与尿量足够的情况下，血尿素氮持续或再次增高；胃管抽出物有较多新鲜血液。

根据非静脉曲张性上消化道出血（NVUGIB）亚太共识[13]，停用抗血小板药物的高危患者满足以下条件，5天后可恢复抗血小板药物：①血流动力学稳定；②不输血情况下，血红蛋白稳定；③血尿素氮不继续升高；④肠鸣音不活跃；⑤便潜血转阴（不是必须条件）。

4 双联抗血小板治疗合并出血的预防

接受DAPT的ACS患者出血事件的预测因素包括年龄、性别、既往病史及抗栓药物等（表1）。2011 ESC NSTE-ACS指南[9]推荐采用GRACE评分及CRUSADE出血评分评估预后和出血风险。2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南[11]建议，所有患者PCI前应评估出血风险。以下情况应选用球囊扩张或BMS：高出血风险，无法完成12个月DAPT，预期未来12个月有侵入性操作或手术需停用DAPT。

表1 接受DAPT的ACS患者出血事件的预测因素

既往有溃疡病史或幽门螺杆菌感染的患者存在较高的上消化道出血风险，在此基础上应用抗血小板药物会进一步增加出血事件。研究显示，在阿司匹林的基础上加用质子泵抑制剂（PPI）可显著降低消化性溃疡出血风险。2010年发表在《新英格兰医学杂志》的COGENT研究[14]显示，接受DAPT的患者预防性应用奥美拉唑显著降低上消化道出血风险，而且并不增加心血管事件。2011 ESC NSTEACS指南[9]推荐，接受DAPT时，有消化道出血或消化性溃疡病史患者建议使用PPI，最好不选用奥美拉唑；存在多个其他危险因素（如幽门螺杆菌感染、年龄≥65岁、合用抗凝剂或类固醇）者给予PPI是适当的（Ⅰ/A）。2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南[11]推荐，有上消化道出血病史的患者需要DAPT时应加用PPI（Ⅰ/C），上消化道出血高危患者（如高龄，合用华法林、类固醇、非甾体类抗炎药，幽门螺杆菌感染）需要DAPT时可以加用PPI（Ⅱa/C），上消化道出血低危患者不建议常规应用PPI（Ⅲ/C）。需要注意的是，应用氯吡格雷时应选择对CYP2C19影响较小的PPI，其中泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19的抑制强度较低，优于奥美拉唑。

总之，ACS患者DAPT合并出血关键在于预防，应早期进行临床预后和出血风险的双评估，根据患者临床特点及综合风险调整血管路径及血运重建策略，同时选择安全性较高的P2Y12抑制剂，必要时调整抗血小板药物剂量与疗程；需长期DAPT的高危患者需筛查并根除幽门螺杆菌，可考虑联合应用PPI。一旦发生出血，应及时明确出血原因和程度，完成风险评估，充分权衡血栓和出血风险，必要时调整抗血小板药物。

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Prevention and treatment of bleeding in patients with acute coronary syndrome on dual antiplatelet therapy

Acute coronary syndrome；Dual antiplatelet therapy；Bleeding

首都临床特色应用研究重点项目（项目编号：Z141107002514014）；北京市自然科学重点项目（项目编号：7141003）

作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院急诊危重症中心

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.06.002

R543.3

A

1672-5301（2015）06-0485－03

2015-03-18）