阿托伐他汀和瑞舒伐他汀改善慢性肾脏病患者肾脏功能的Meta分析

薛文鑫 李静 张爱真 赵珊珊 张藜莉 刘阔 张涛 索琳 刘水

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀改善慢性肾脏病患者肾脏功能的Meta分析

薛文鑫 李静 张爱真 赵珊珊 张藜莉 刘阔 张涛 索琳 刘水

作者单位：100028 北京市，煤炭总医院药学部（薛文鑫、李静、赵珊珊、张藜莉、索琳、刘水），心血管内科（张爱真），急诊科（刘阔、张涛）

目的 评价阿托伐他汀和瑞舒伐他汀改善慢性肾脏病（CKD）患者肾脏功能的疗效。方法利用数据库PubMed、EMbase、CENTRAL、www.clinicaltrials.gov、中国生物医学文献数据库、CNKI及万方数据库筛选出以瑞舒伐他汀或者阿托伐他汀治疗为试验组，以安慰剂、未使用他汀类药物或者常规治疗为对照组的临床随机试验，同时入选头对头比较阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的随机对照试验。这些试验需提供受试者治疗前后的肾小球滤过率（GFR）的相关数据。用I2值表示异质性的大小，并用随机效应模型合并数据，用标准化均数差（SMD）作为比较GFR的效应值，并用RevMan 5.2软件进行数据分析。结果 共纳入8篇符合条件的随机对照试验。结果显示，瑞舒伐他汀治疗和阿托伐他汀治疗与对照组相比都可以显著提高GFR，治疗前后 GFR 差值的 SMD 分别为 0.39，95%CI 0.03～0.75，P=0.04 和 1.25，95%CI 0.17～2.34，P=0.02；而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的头对头对照试验表明，两者对改善GFR的作用差异有统计学意义，治疗前后GFR差值的SMD为-0.18，95%CI-0.26～-0.00，P=0.05。结论 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可提高CKD患者的GFR，且两药对改善GFR的作用有显著差异。

瑞舒伐他汀；阿托伐他汀；肾小球滤过率；心血管疾病；心力衰竭；血脂代谢

美国心脏病学院（ACC）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了《2013版成人降胆固醇治疗降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南》[1]。该指南以现有研究证据为依据，强调他汀类药物在降低ASCVD风险方面的获益，但是对心力衰竭分级Ⅱ～Ⅳ级的缺血性收缩性心力衰竭患者及长期血液透析患者，专家组未给出启动或中止他汀类药物治疗的建议。2009年Cochrane发表的Meta分析，研究他汀类药物对非透析慢性肾脏病（CKD）患者的作用，入选26个试验共25 017人，结果显示，他汀类药物治疗后总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）都显著降低，但对肾小球滤过率（GFR）没有显著作用[2]。本研究旨在评价阿托伐他汀和瑞舒伐他汀改善CKD患者肾脏功能的疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索 利用数据库 PubMed、EMbase、www.clinicaltrials.gov、Cochrane Central Register of con-trolled Trials（CENTRAL）、中国生物医学文献数据库、CNKI及万方数据库。检索日期为建库至2013年 12月 31日。检索词为：renal function，glomerular filtration rate，kidney disease，rosuvastatin，atorvastatin。中文检索词为肾功能，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀。

1.2 文献选择 纳入标准：①随机对照试验（RCTs）。②研究对象为CKD患者。③疗效指标为治疗前后GFR数据，包括用肌酐清除率测得GFR或者用肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式或Cockroft-Gault公式计算得到的估算GFR（eGFR）。④干预措施试验设计符合以下之一：试验组为瑞舒伐他汀治疗组，对照组为安慰剂、未使用他汀类药物或者常规治疗组；试验组为阿托伐他汀治疗组，对照组为安慰剂、未使用他汀类药物或者常规治疗组；瑞舒伐他汀与阿托伐他汀头对头对照的试验。排除标准：①非RCTs试验；②非CKD患者和入选受试者年龄＜18岁或行透析治疗的研究；③随访时间＜12周。

1.3 结局指标 主要结局指标为治疗前后GFR的差值。

1.4 数据提取和质量评价 2名研究者分别独立提取并记录后核对，遇到分歧时讨论决定或由第三者判定。入选试验的质量按照Cochrane手册提供的RCT质量评价标准进行评价。主要评估以下参数：随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、结局数据不完整、选择性发表及其他可能偏倚。按指标偏倚的高低分为3级。A级：低度偏倚，完全满足以上质量评价标准，发生选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚和发表偏倚的均为低风险偏倚。B级：中度偏倚，其中任何1条或多条质量评价标准仅部分满足，有发生偏倚的中度可能性。C级：高度偏倚，如果其中任何一条或多条完全不满足（未使用或不正确），有发生偏倚的高度可能性。

1.5 统计学方法 选择治疗前后GFR的差值，并用标准化均数差（SMD）合并统计量。效应值SMD是相对值，其意义是两均数的差值再除以合并标准差的商值，考虑到入选试验采用不同的GFR单位（ml/min，ml·min-1·1.73m-2），因此选用效应值 SMD及其95%置信区间（CI）。

用I2值来进行入选研究结果之间的异质性检验，考虑到入选研究之间的差异较大，包括入选试验受试者的临床并发症不同、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的剂量不同等，我们用随机效应模型合并统计量。采用国际循证医学协作网提供的Review Manager 5.2软件处理。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过文献检索获得216篇相关文献，最终纳入分析的RCT研究为8篇[3-10]。其中包括4篇研究阿托伐他汀治疗和对照组（包括安慰剂、未使用他汀类药物或者常规治疗）的试验，2篇研究瑞舒伐他汀治疗和对照组（包括安慰剂、未使用他汀类药物或者常规治疗）的试验，2篇研究阿托伐他汀和瑞舒伐他汀头对头对照的试验。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程和结果

2.2 质量评价 纳入的8项研究质量较高。8篇文献全部采用了随机方法进行试验，都具有完整的结果资料，其中3篇文章采用盲法，其余为没有或者不明确。共纳入患者1248例。纳入文献的质量评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对GFR的作用：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治疗分别与对照组（包括安慰剂、未使用他汀类药物或者常规治疗）相比，均可显著提高GFR。阿托伐他汀治疗与对照组相比，其治疗前后GFR差值的SMD为1.25（95%CI 0.17～2.34；I2=96%，P=0.02）（图2）；瑞舒伐他汀治疗与对照组相比，其治疗前后GFR差值的SMD 为 0.39（95%CI 0.03～0.75，I2=0%，P=0.04）（图3）。而瑞舒伐他汀与阿托伐他汀头对头对照的研究表明两者对GFR的作用差异有统计学意义，其治疗前后GFR差值的SMD为-0.18（95%CI-0.36～0.00，I2=0%，P=0.05）（图4）。

图2 ATV组和对照组（包括安慰剂、未使用他汀类药物或者常规治疗）患者治疗前后GFR的差值水平的Meta分析

表1 入选试验的受试者基线特征比较（±s）

表1 入选试验的受试者基线特征比较（±s）

注：GFR：肾小球滤过率；RSV：瑞舒伐他汀；ATV：阿托伐他汀；NR：无数据

纳入研究 年份 干预措施 年龄（岁） 基线胆固醇（mmol/L） 基线GFR（ml/min）Sawara等 2008 Verma等 2005 Bianchi等 2003 Goicoechea等 2006 LORD 2010 PLANET1 2010 PLANET2 2010 Ueshima等 2012 RSV 2.5 mg No statins 42.3±11.1 49.4±11.9 ATV 10～40 mg No statins 50.7±18.7 57.3±16.2 RSV 10 mg No statins 64 67 5.91±1.23 5.31±0.73 73 74 5.79±1.58 5.25±0.88 50.8±1.8 50.0±1.9 ATV 20 mg No statins 57 57 8.14±0.16 7.91±0.08 31.9±11.0 29.1±12.8 RSV 10～40 mg ATV 80 mg 42.8±24.9 44.2±25.9 ATV 10 mg Placebo 66 70 5.93±0.64 5.73±0.96 60 60 5.42±1.20 5.75±1.50 70.8±25.0 72.2±24.9 RSV 10～40 mg ATV 80 mg NR NR NR NR 77.5±29.3 71.5±30.0 ATV No statins NR NR NR NR 63 63 NR NR 55.9±11.6 54.0±11.6

表2 纳入本次meta分析8项研究的质量评估

3 讨论

本Meta分析结果表明，与对照组相比，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可提高CKD患者GFR；另外，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀头对头对照试验表明两种药物对改善CKD患者GFR的作用有显著差异，提示阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对CKD患者具有肾保护作用，且二者的肾保护作用有明显差异。在研究瑞舒伐他汀和对照组对GFR作用的入选试验之间及研究阿托伐他汀和瑞舒伐他汀头对头对照对GFR作用的入选试验之间无异质性，而研究阿托伐他汀和对照组对GFR作用的入选试验之间存在异质性，可能与纳入研究的入选标准不一致有关。本研究一共纳入8个RCT试验，共1248例受试者。由于本研究针对的是CKD患者，纳入RCT研究多为欧美受试者，仅1项研究为亚裔受试者，导致纳入研究存在局限性。

图3 RSV组和对照组（包括安慰剂、未使用他汀类药物或者常规治疗）患者治疗前后GFR差值水平的Meta分析

图4 RSV组和ATV组患者治疗前后GFR的差值水平的Meta分析

血脂异常不仅是心血管疾病的危险因素，研究表明高脂血症与CKD慢性肾脏病的发生发展有密切关系[11]。研究表明[12,13]，无论是在CKD人群或是肾脏功能正常的相对健康人群，血脂异常都会加速肾脏损害的发生。他汀类药物是最经典的调脂药物。大量随机对照临床试验已经证实他汀类药物能有效降低循环胆固醇水平，同时在降低全因死亡及心血管死亡方面获益[14，15]。CKD是罹患心血管疾病的高危因素，而当CKD患者合并心血管疾病时也会使其肾功能进一步恶化，因此CKD和心血管疾病是密切相关的[16]。《2011年欧洲心脏病学会血脂异常管理指南》指出，CKD是冠心病的等危症，降低LDL-C可以降低CKD患者发生心血管疾病的风险；同时他汀类药物可延缓ESRD的发生。

他汀类药物可通过调节血脂代谢紊乱，尤其降低LDL-C水平，从而减轻高脂血症对肾小球基底膜的直接损伤；其抗炎作用可改善肾血管内皮增殖/迁移，减轻炎性反应对肾脏的损伤；其抗氧化作用影响纤溶活性，减少细胞外基质的生成；其免疫调节作用可抑制肾脏系膜外基质沉积等以保护残存肾功能[17,18]。《2013 ACC/AHA治疗血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化心血管疾病风险：美国心脏病学会/美国心脏协会专责组实践指南报告》的新变化是放弃了特定的LDL-C目标值，同时进一步明确了他汀类药物治疗的最可能获益人群，以及不同类别患者应选择的他汀类药物治疗强度。新指南更为简洁，更具可操作性。但需要指出的是，这一指南是针对美国人群制定的。该指南是否适用于其他人群目前无相关研究。

［1］Stone NJ，Robinson J，Lichtenstein AH，et al.2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation，2014，129：S1-45.

［2］Navaneethan SD，Pansini F，Perkovic V，et al.HMG CoA reductase inhibitors（statins） for people with chronic kidney disease notrequiring dialysis.Cochrane Database SystRev，2009：CD007784.

［3］Sawara Y，Takei T，Uchida K，et al.Effects of lipid-lowering therapy with rosuvastatin on atherosclerotic burden in patients with chronic kidney disease.Intern Med，2008，47：1505-1510.

［4］Verma A，Ranganna KM，Reddy RS，et al.Effect of rosuvastatin on C-reactive protein and renal function in patients with chronic kidney disease.Am J Cardiol，2005，96：1290-1292.

［5］Bianchi S，Bigazzi R，Caiazza A，et al.A controlled，prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease.Am J Kidney Dis，2003，41：565-570.

［6］Goicoechea M，de Vinuesa SG，Lahera V，et al.Effects of atorvastatin on inflammatory and fibrinolytic parameters in patients with chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol，2006，17：S231-235.

［7］Fassett RG，Robertson IK，Ball MJ，et al.Effect of atorvastatin on kidney function in chronic kidney disease：a randomised double-blind placebo-controlled trial.Atherosclerosis，2010，213：218-224.

［8］Clinicaltrials.gov.Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients With Progressive Renal Disease（PLANET 1）.http：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET+1&rank=1（accessed August 30，2011）.

［9］Clinicaltrials.gov.Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-diabetic Patients With Progressive Renal Disease（PLANETⅡ）.http：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term_planet&rank_1（accessed June 14，2011）.

［10］Ueshima K，Kasahara M，Koya D，et al.Effects of atorvastatin on renal function in patients with dyslipidemia and chronic kidney disease:rationale and design of the ASsessment of clinical Usefulness in CKD patients with Atorvastatin（ASUCA）trial.Clin Exp Nephrol，2013，17：211-217.

［11］Romayne Kurukulasuriya L，Athappan G，Saab G，et al.HMG CoA reductase inhibitors and renoprotection：the weight of the evidence.Ther Adv Cardiovasc Dis，2007，1：49-59.

［12］Samuelsson O，Mulec H，Knight-Gibson C，et al.Lipoprotein abnormalities are associated with increased rate of progression of human chronic renal insufficiency.Nephrol Dial Transplant，1997，12：1908-1915.

［13］Schaeffner ES，Kurth T，Curhan GC，et al.Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men.J Am Soc Nephrol，2003，14：2084-2091.

［14］王玉平，牛淑乔，丁宝锁.CT血管造影对阿托伐他汀治疗冠状动脉粥样硬化斑块效果的监测作用.中国医药，2014，9：628-630.

［15］沙莎，胡威，欧阳定安，等.阿托伐他汀对慢性心力衰竭患者心功能的影响.中国心血管病研究，2014，12：1005-1007.

［16］Kiyosue A，Hirata Y，Ando J，et al.Relationship between renal dysfunction and severity of coronary artery disease in Japanese patients.Circ J，2010，74：786-791.

［17］赵志诚.阿托伐他汀治疗老年冠心病合并血脂异常32例.中国煤炭工业医学杂志，2012，16：879.

［18］段继豪.阿托伐他汀钙片联合胺碘酮对慢性心力衰竭并室性心律失常的影响.中国心血管病研究，2014，12：928-931.

A Meta analysis of Atorvastatin and Rosuvastatin on renal function of CKD patients

XUE Wen-xin＊，LI Jing，ZHANG Ai-zhen，et al.＊Department of Pharmacy，China Meitan General Hospital，Beijing 100028，China

ZHANG Ai-zhen，E-mail：xuewx200866@163.com

ObjectiveTo evaluate the effects of Rosuvastatin and Atorvastatin on renal functionof CKD patients.MethodsWe searched PubMed，EMbase，CENTRAL，www.clinicaltrials.gov，SinoMed，WANFANG DATE，as well as CNKI for randomized controlled trials.Eligible studies reported GFR during treatment with rosuvastatin or Atorvastatin compared with control（placebo，no statins，or usual care），or Rosuvastatin compared with Atorvastatin head-to-head.Statistical heterogeneity with I2statistic and pooled results with random-effects model were asseseed.The GFR standardized mean differences（SMD）were measured respectively.Meta-analyses were performed by using the Cochrane Collaboration′s RevMan 5.2 software.ResultsCompared with control，changes in the SMD of GFR were（0.39，95%CI 0.03-0.75，P=0.04） and（1.25，95%CI 0.17-2.34，P=0.02）for Rosuvastatin and Atorvastatin respectively.ConclusionBoth Rosuvastatin and Atorvastatin improve GFR.The validity and clinical significance require high-quality intensive studies with composite clinic endpoints of kidney and death.

Atorvastatin；Rosuvastatin；Glomerular filtration rate；Cardiovascular disease；Heart failure；Lipids metabolism

张爱真，E-mail：xuewx200866@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.06.015

R692

A

1672-5301（2015）06-0540－05

2014-10-30）