降钙素原对自身免疫性疾病患者合并细菌感染的诊断价值

孙丹丹 张磊 刘升云

(郑州大学第一附属医院 风湿免疫科 河南 郑州 450052)

降钙素原(procalcitonin，PCT)是降钙素的前体，由 116 个氨基酸组成，分子量约63 kD。生理条件下仅由甲状腺C 细胞分泌，正常人中血清PCT 水平很低，多＜0.1 ng/ml，半衰期为22～35 h。在感染过程中，PCT 可由组织细胞大量分泌，在数小时内升高上千倍，持续数天。PCT 常作为细菌、真菌、寄生虫感染的标志，并在肺部感染、脑膜炎、胰腺炎和术后发热中指导抗感染治疗。自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)一般需要长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂治疗，由于治疗或疾病本身造成的免疫功能紊乱，AID 患者均存在较高的感染风险，目前感染已成为AID 患者死亡的重要原因之一，迅速并准确的诊断感染对于提高AID 患者的生存率至关重要。

在系统性自身免疫性疾病中，因自身免疫反应的存在，以及受免疫抑制剂、糖皮质激素等药物的影响，经典的炎症标志物白细胞计数(white blood cell count，WBC)、中性粒细胞计数、C 反应蛋白(C－reactive protein，CRP)及红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)对细菌感染相关炎症反应的诊断缺乏准确性和特异性，病原学检查结果需要24 h 甚至更长时间，造成治疗延误。既往研究表明，PCT 对于诊断细菌感染的特异性及敏感性均较高。本研究旨在探讨PCT对于AID 合并细菌感染的诊断价值，具体如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年6月至2013年9月郑州大学第一附属医院风湿免疫科确诊的181例AID患者，纳入疾病包括RA、SLE、ANCA 相关血管炎(ANCA associated vasculitis，AAV)、特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)，分别符合2009年美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR)及欧洲抗风湿病联盟(European League against Rheumatism，EULAR)提出的RA 分类标准、1997年ACR 推荐的SLE 分类标准、1990年ACR 提出的AAV分类标准、1975年Bohan/Peter 的IIM 诊断标准。入组患者年龄大于16 周岁。排除标准:既往诊断为恶性肿瘤，入组前1 周内有明确的手术或外伤史。

1.2 资料收集 采用横断面研究策略，记录入组患者的病史资料及辅助检查结果，包括:血常规、尿常规、ESR、CRP、血清肌酐(serum creatinine，Cr)、丙氨酸氨基转移酶(alamine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、球蛋白(globulin，GLOB)、病原学检查(包括血、尿、粪、痰液、支气管肺泡灌洗的培养及咽拭子)、高分辨率CT 等，同时记录SLE 临床症状、抗ds－DNA 抗体水平、补体(C3、C4)，在入组次日凌晨空腹抽血测定PCT。SLE病情活动度采用系统性红斑狼疮疾病活动度指数(SLEDAI)记录。

1.3 PCT 检测 采用罗氏e602 免疫化学发光法检测仪检测PCT，可检测范围为0.020～100 ng/ml。WBC、ESR、CRP 采用常规方法检测。

1.4 感染判定方法 通过传统方法筛查有无合并感染，包括高分辨率CT 平扫，血、尿、粪、痰液、支气管肺泡灌洗液、咽拭子的培养及对抗生素治疗反应。依照2001年1月中华人民共和国卫生部颁布的《医院感染诊断标准(试行)》细菌感染诊断标准:①对有明确感染病灶的患者，根据病原微生物检验阳性结果;②对无明确感染病灶的患者，虽病原微生物学检查阴性，根据其感染的典型临床表现和辅助检查结果，对规范抗菌药物治疗有效，并结合治疗反应及随访最终做出诊断。

1.5 统计学分析 采用SPSS 13.0 软件对所有的数值变量进行正态性检验，正态分布的数值变量用均数±标准差描述，非正态分布的数值变量用中位数和四分位数法描述。组间比较采用Wilcoxon 秩和检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。诊断性能评价采用受试者工作特征曲线(ROC)分析。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共入选181例AID 患者，RA、SLE、AAV、IIM 分别为100、44、21、16例。共48例合并细菌感染，其中RA、SLE、IIM 及AAV 分别有17、18、5、8例。32例患者PCT 低于0.02 ng/ml，其中合并细菌感染1例;149例患者PCT 高于0.02 ng/ml，其中合并细菌感染47例。其余一般情况见表1。

2.2 AID 合并细菌感染组与非感染组PCT、ESR、CRP、WBC 比较 AID 患者合并细菌感染组PCT、CRP 较非感染组高，差异有统计学意义(P ＜0.05)，两组WBC 和ESR 差异无统计学意义(P ＞0.05)(见表2)。PCT 和CRP 诊断AID 合并细菌感染的ROC 提示:PCT 对于诊断AID 合并细菌感染具有更高的特异性和敏感性(见图1)。

2.3 RA 患者合并细菌感染组与非感染组PCT、ESR、CRP、WBC 比较 RA 合并细菌感染组PCT、CRP 均较非感染组高，差异具有统计学意义(P ＜0.05)(见表3)。PCT 和CRP 诊断RA 合并细菌感染的ROC 曲线提示:PCT 具有更高的特异性和敏感性(见图2)。

2.4 SLE 患者细菌感染与非感染组间PCT、ESR、CRP、WBC 的比较 根据SLEDAI 评分将SLE 分为病情活动组(SLEDAI≥10)和非活动组(SLEDAI ＜10)。病情活动的SLE 合并细菌感染与非感染组间4 种检验变量差异均无统计学意义(P ＞0.05);病情稳定的SLE 合并细菌感染组的PCT、CRP 均高于非感染组，差异具有统计学意义(P ＜0.001)(见表4)。ROC 曲线提示，CRP 在诊断病情稳定的SLE 合并细菌感染方面特异性和敏感性更高于PCT(PCT 和CRP 曲线下的面 积分别为0.923 和0.966)。

表1 入组患者一般资料

表2 AID 合并细菌感染组与非感染组4 种检验变量的分析比较

2.5 AAV、IIM 患者合并细菌感染与非感染组间PCT、ESR、CRP、WBC 比较 AAV 患者细菌感染与非感染组间4 种检验变量比较，仅PCT 差异具有统计学意义(P =0.003)(见表5)。IIM 合并细菌感染组PCT、CRP 均较非感染组高，差异具有统计学意义(P ＜0.05)(见表5)。

表3 RA 合并细菌感染组与非感染组4 种检验变量的分析比较

图1 4 种检验变量诊断AID 合并细菌感染的ROC 曲线

图2 4 种检验变量诊断RA 合并细菌感染的ROC 曲线

表4 SLE 合并细菌感染组与非感染组间4 种检验变量的分析比较

3 讨论

本研究比较了WBC、CRP、ESR、PCT 对AID 合并细菌感染的诊断价值，结果提示PCT 升高对AID 合并细菌感染均具有较好的诊断特异性和敏感性。但是不同的病种及病情，其具体价值也不同。下面将分别阐述SLE、RA、IIM、AAV 中上述检验指标在细菌感染诊断中的意义。

表5 AAV、IIM 患者合并细菌感染与非感染组间4 种检验变量的分析比较

3.1 SLE 感染是SLE 患者死亡的主要原因之一，及时发现和确诊感染对于提高患者生存率至关重要。目前关于PCT 在SLE 合并细菌感染诊断中的价值存在争议。杨颜茹、姚冬云等［1－2］研究发现合并细菌感染SLE 患者PCT 水平显著高于非感染组，而Lanoix 等［3］研究发现PCT 在SLE 病情活动和并发脓毒血症的鉴别诊断中差异无统计学意义(P ＞0.05)，但该研究中仅有5例患者合并系统性感染。Kim 等［4］对比合并细菌感染的SLE 患者和无细菌感染活动期SLE 患者的CRP、PCT 结果，数据显示CRP 诊断SLE 患者细菌感染的敏感性和特异性均优于PCT。之前的研究主要比较病情活动非感染组和病情稳定感染组中PCT 的水平，没有根据SLE 病情活动度分组分析，但是在实际临床工作中，病情活动与感染同时存在的情况并不少见。本研究根据狼疮病情活动情况分为病情稳定组和病情活动组，分别探讨PCT 在两组中对于合并细菌感染的诊断价值。研究发现，在SLE 活动期，合并细菌感染组PCT 和CRP 水平均高于非感染组，但差异无统计学意义(P ＞0.05)，与既往研究不符，考虑可能与本组病例数少有关，而在稳定期PCT 与CRP 升高对于提示合并细菌感染均具有较好的价值(P ＜0.001)，CRP诊断细菌感染的特异性和敏感性更优于PCT，这与Bador 等［5］研究结果相一致，用于细菌感染诊断时，PCT 和CRP 结合考虑SLE 疾病活动度时可提高诊断准确性，这可能是既往研究中PCT、CRP 对SLE 合并细菌感染的诊断价值不一致的原因之一。

既往研究曾指出，当PCT ＞0.5 ng/ml 时，提示细菌感染，但是这似乎并不适用于合并感染的SLE 患者。在本研究中，在合并细菌感染的18例SLE 中，其中12例均＜0.5 ng/ml，Lanoix 和Bador 等［3，5］研究同样也证实了这一点。对于合并细菌感染的SLE 患者，其PCT 水平可能低于其他合并细菌感染性疾病。因此，对于病情稳定的SLE，PCT 水平＜0.5 ng/ml 时，并不能排除合并细菌感染。

3.2 RA 目前RA 病情活动的评价主要是以ESR、CRP 为基础的患者关节症状评分的改善。在RA 病情活动时，ESR 和CRP 水平往往升高明显。因此，在诊断RA 合并感染时，ESR 和CRP 的特异性较低，需敏感性及特异性均较好的指标，而关于PCT 诊断RA 合并细菌感染的的研究较少。本研究发现，PCT 诊断RA患者细菌感染比CRP 和ESR 更具特异性，这与Sato等［6］研究结果一致。

3.3 IIM 和AAV 本研究发现，PCT 在诊断IIM、AAV合并细菌感染方面有较高的特异性和敏感性，但例数较少，其他类似研究很少。PCT 水平与预后有相关性，治疗后水平均下降，但其指导抗生素治疗不能适用于AID 患者。Christ－Crain 等［7］推荐PCT 水平指导下呼吸道感染患者的抗生素治疗。根据他们的标准，当PCT ＜0.25 ng/ml 时，不推荐使用抗生素，这样可以减少抗生素的滥用，但是这个指南并不适合AID 患者。本研究合并细菌感染的48例患者中，其中28例PCT水平＜0.2 ng/ml。因此，当有存在细菌感染的证据时，即使PCT 水平低，也应立即开始抗生素治疗。

综上所述，检测血清PCT 对AID 患者合并细菌感染具有重要的诊断意义，比传统的CRP、ESR 有较高的特异性和敏感性，但是具体分界值及鉴别意义与疾病的种类和病情变化相关。

［1］ 杨颜茹，郭强，刘曦，等.C 反应蛋白及降钙素原测定在系统性红斑狼疮活动与合鉴别诊断中的作用［J］.中国医药，2011，6(9):1094－1095.

［2］ 姚冬云，霍河水，赵文敏，等.降钙素原用于系统性红斑狼疮活动和细菌性感染快速鉴别［J］.中华临床免疫和变态反应杂志，2014，8(3):221－227.

［3］ Lanoix J P，Bourgeois A M，Schmidt J，et al.Serum procalcitonin does not differentiate between infection and disease flare in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2011，20(2):125－130.

［4］ Kim H A，Jeon J Y，An J M，et al.C－reactive protein is a more sensitive and specific marker for diagnosing bacterial infections in systemic lupus erythematosus compared to S100A8/A9 and procalcitonin［J］.J Rheumatol，2012，39(4):728－734.

［5］ Bador K M，Intan S，Hussin S，et al.Serum procalcitonin has negative predictive value for bacterial infection in active systemic lupus erythematosus［J］.Lupus，2012，21(11):1172－1177.

［6］ Sato H，Tanabe N，Murasawa A，et al.Procalcitonin is a specific marker for detecting bacterial infection in patients with rheumatoid arthritis［J］.J Rheumatol，2012，39(8):1517－1523.

［7］ Christ－Crain M，Jaccard－Stolz D，Bingisser R，et al.Effect of procalcitonin－guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:cluster－randomised，single－blinded intervention trial［J］.Lancet，2004，363(9409):600－607.