叶酸与出生缺陷的预防

出生缺陷（birth defects）是指由于遗传、环境因素或两者共同作用于妊娠前或妊娠期，引起胚胎或胎儿在发育过程中发生的解剖学结构和（或）功能上的异常。出生缺陷可导致死胎、围生儿或婴儿死亡，重大缺陷可导致终身残疾，影响生长、发育以及正常的生活和工作。Wilson等和Moslev等的研究表明，妊娠妇女体内叶酸缺乏是神经管缺陷（neural tube defects，NTDs）的一个重要危险因素.母亲在妊娠期胎儿器官形成的关键时期增补叶酸可有效降低胎儿发生NTDs的危险性。此外，妊娠期增补叶酸还可降低胎儿先天性心脏病、唇腭裂等缺陷发生的危险性。因此，妇女妊娠前增补叶酸是预防NTDs及其他出生缺陷的重要一级预防措施，，本文就近年来有关补充叶酸预防NTDs等出生缺陷的研究做文献综述。

叶酸的生物学特征

叶酸属于B族维生素，化学名为蝶酰单谷氨酸。叶酸化合物通常指一组化学结构和生物特性与叶酸相似的化合物，现已发现一百五十多种。食物中的叶酸化合物主要以蝶酰多谷氨酸形式存在，这些化合物必须在小肠上部转化为单谷氨酸形式才能被吸收，叶酸增补剂中所含的叶酸化合物是人工合成的单谷氨酸形式，其生物利用率约是食物叶酸化合物利用率的2倍。叶酸在人体内以四氢叶酸的形式参与氨基酸的相互转换、DNA的合成等许多重要化合物的形成和代谢，并在细胞生长、分化、修复和宿主防御等方面起着极其重要的作用。此外，叶酸也是妊娠早期蛋白质合成的基础，并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟，同时也是人体利用糖和氨基酸时的必要物质。作为甲基供体，叶酸在基因调控所需的甲基化过程中起重要的作用。人体不能合成叶酸，必须依靠外源性供给。

补充叶酸的途径

一、饮食

通过摄取叶酸含量丰富的食物在一定程度上有助于改善体内叶酸水平，但这一途径受地域、饮食习惯、烹调方式及蔬菜种类的影响较大。叶酸微溶于水，遇光热不稳定、易分解，在食物加工、贮藏过程中易被破坏，因而易造成体内叶酸缺乏。妊娠妇女由于需求量增多，叶酸不足的情况更严重。食物烹饪时宜大火快炒、现炒现吃，以减少叶酸的丢失。

二、叶酸增补剂

围妊娠期叶酸的最佳摄人量是0.66mg/d.而一般膳食中每日摄取的叶酸只有0.05—0.2mg。因此，要通过单纯调整饮食来满足将近增加4倍的妊娠期叶酸需要量是非常困难的，尤其是妊娠妇女。对此，叶酸增补剂将是更好的选择，不仅服用方便易于吸收，而且体内的吸收水平也明显高于食物摄取嘲。

叶酸的最佳补充时间为从妊娠之前3个月（至少l个月前）开始，补充含有叶酸的多种维生素，持续到妊娠头三个月。具体方法是：①服药时间：妊娠之前3个月持续到妊娠头三个月。②服药次数：l次/d。③服药剂量：妊娠之前3个月为0.4mg/d，妊娠头三个月为0.4—0.8 mg/d。

三、食品强化

食品强化不需要改变饮食习惯，可以提高人群中补充叶酸者的比例，此方法与将碘加入食盐中预防甲状腺肿相似，也可能是较为适用的补充方法之一。但要实施这项措施必须依靠政府的干预，美国食品与药品管理局从1998年1月开始执行在食品中强化叶酸建议。澳大利亚、南非、荷兰、英国、加拿大和中国等国家已经考虑或开始在主食中强化叶酸，以保证各个种族、各种收入阶层预防叶酸缺乏。目前围绕叶酸强化的剂量问题还有许多争执，强化措施产生的效果还有待进一步评价。

补充叶酸预防出生缺陷的有效性

一、叶酸预防NTDs的有效性

许多国家的研究者在过去的二十多年里为了有效验证叶酸与NTDs之间的关系做了大量干预性和观察性研究。研究结果表明，妊娠前补充叶酸可减少50—70%NTDs患儿的出生。有研究者在NTDs高发地区和低发地区进行的叶酸增补效果评估研究显示，未补充叶酸的妇女其子代NTD。在高发地区的发生率为0.48%，低发地区为0.10%，而服用叶酸的妇女NTDs发生率低，高发地区为0.10%.低发地区为0.06%。

二、叶酸预防其他出生缺陷的有效性

除可有效预防NTDs外，现有研究显示，叶酸与先天性心脏病、唇腭裂畸形、脐膨出和肛门闭锁等出生缺陷的发生也相关联。

1.先天性心脏病。先天性心脏病是最常见的N-AA生缺陷，也是导致死胎、死产和新生儿死亡的首要原因。叶酸预防先天性心脏病的证据目前尚在不断积累阶段，多数研究表明，叶酸对先天性心脏病具有显著的预防效果。亚特兰大一项人群病例对照研究表明，补充含叶酸的多种维生素可以显著减少非综合征先天性心脏病。有学者进行的配对巢式病例对照研究发现，单纯补充0.4mg的叶酸制剂可以使先天性心脏病发生危险性下降35.5%。

2.唇腭裂畸形。叶酸与唇腭裂畸形关系的研究目前尚存在争议。Wilcox等报道，妊娠早期补充叶酸可以减少l/3的唇腭裂畸形儿的出生，而开始服药时间晚于妊娠之后l个月则没有保护效应。Canfield等报道，美国在妊娠前的妇女中推广含叶酸的强化食品后，唇裂的发生率下降了l2%。有学者进行的病例对照研究显示，妊娠早期补充超过0.2mg/d叶酸组唇腭裂畸形的发生率比未补充叶酸组低，但无统计学意义。研究结果的不一致可能与样本量大小、畸形发病率高低、干预剂量的不同以及研究对象种族差异等因素有关。

3.脐膨出。Botto等的病例对照研究发现，补充含叶酸的维生素制剂可以使非综合征脐膨出畸形发生危险陛下降60%。美国在推广使用叶酸强化食品后脐膨出的发生率下降了21%。

4.肛门闭锁。有研究结果显示，单纯叶酸干预组肛门闭锁的发生率为0.31%，而对照组为0.16%。调整母亲年龄后0R值为0.59 （95% Cl：0.33—1.07），即妊娠前后补充0.4mg/d的叶酸可使肛门闭锁发生危险性下降41%。

补充叶酸预防出生缺陷的安全性

正常情况下，叶酸是无毒副作用的，即使连续l个月摄人l5 mg/d叶酸，也无任何不良影响。美国的研究表明，摄取0.4 mg/d的叶酸不会引起体内叶酸代谢的改变。据文献报道，补充叶酸可能会掩盖维生素B12缺乏，增加因其缺乏造成神经损害的危险性，降低抗癫痫药物的作用，增加多胎妊娠、习惯性流产的危险性。此外，胚胎及胎儿期暴露于叶酸对儿童生长发育的长期影响也是学者们关注的问题。

一、掩盖维生素B12缺乏

由于维生素B12或叶酸缺乏均可引起巨细胞贫血，补充叶酸有可能使因维生素B12缺乏而导致的巨细胞贫血症状减轻，从而掩盖维生素B12缺乏.致使这些患者不能及时得到治疗，从而使因维生素B12缺乏而导致的神经损害进行性发展，甚至加重。但这种情况只可能出现于长期、大剂量增补叶酸并且维生素B12缺乏的个体。由于维生素B12的缺乏多见于老年人和纯素食人群，因而对补充小剂量叶酸的育龄妇女造成危害的可能性极小。

二、降低抗癫痫药物的作用

叶酸与一些抗癫痫药物（如苯妥英钠）有拮抗作用，苯妥英钠可降低叶酸的血药浓度，而叶酸也可降低苯妥英钠的血药浓度，苯妥英钠的血药浓度降低可能引起癫痫大发作。癫痫增加妇女生育出生缺陷（尤其是NTDs）患儿的危险性，但停止补充叶酸会使患癫痫妇女生育出生缺陷儿的危险性更高。因此，如果患癫痫的妇女准备妊娠，在服用抗癫痫药（尽可能采用最小剂量的单一药物）的同时，应补充与一般妇女相同剂量的叶酸；如果抗癫痫治疗前血液叶酸水平正常，可稍减少补充叶酸的剂量。

三、习惯性流产

有研究者报道，服用叶酸的妇女会增加自然流产发生的危险性。但北京大学医学部和美国疾病控制中心对两万多例中国妇女的详细妊娠史进行分析，未发现围妊娠期增补叶酸增加习惯性流产的危险性。

四、多胎妊娠

Ericson等利用瑞典出生医学登记的数据对补充叶酸与多胎妊娠之间的关系进行分析，结果显示，单纯服用叶酸妇女双胎发生率为2.8%，服用多种维生素且未加服叶酸的妇女双胎发生率为1.9%；在调整了母亲年龄、非意愿性无子女年数等混杂因素后，服用多种维生素的妇女生育双胎的危险性增加26%（OR：1.26，95% Cl：0.91—1.70）；单纯服用叶酸的妇女生育双胎的危险性增加46%（OR=1.46，95% Cl：，1.15—1.87）。多项研究表明，补充叶酸预防出生缺陷并不增加多胎妊娠率，目前尚未发现妊娠期服用叶酸或含叶酸的多种维生素会对胎儿出生后的生长发育和神经行为学造成不良影响，对儿童精神和心理发育影响的研究正在进行之中，也未发现补充含叶酸的多种维生素会增加其他出生缺陷发生危险的证据。

在今后一段时间内，叶酸将会成为医学、生物和化学研究共同关注的焦点。有关叶酸的研究将很可能集中在叶酸的慢性毒性试验、叶酸预防NTDs等出生缺陷及各种疾病的机制、叶酸的检测以及居民每日的叶酸摄入量等。其中最关键的是叶酸毒理学、居民每日叶酸摄人量以及叶酸测定方法的研究。虽然已经补充了叶酸，出生缺陷新病例仍不断增加，但可以相信，随着研究的进一步深入，叶酸将会对预防出生缺陷做出更大的贡献。