乌司他丁在治疗除胰腺炎外的临床应用进展

叶江浩，张军安，焦海胜，虞和永，周素琴*

1.浙江大学医学院附属第四医院，322000；2. 甘肃省武威肿瘤医院, 733000；3. 兰州大学第二医院，730000

1 前言

1909 年Beuer和Reich首次报道了人体尿液中存在一种胰蛋白酶抑制剂。最早商业化的产品就是乌司他丁，是从成年男性尿液中提取出来的一种糖蛋白，属蛋白酶抑制剂，能够抑制胰蛋白酶，α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶等多种水解酶的活性。大量的研究表明，乌司他丁具有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放、抑制心肌抑制因子产生、清除氧自由基、抑制炎症介质过度释放、改善人体微循环和组织灌注的作用。大量的临床实践已经充分肯定了其在胰腺炎治疗中的作用[1]1985年乌司他丁开始作为急性胰腺炎的治疗药物，在日本广泛使用。乌司他丁。随着临床实践的发展，乌司他丁在胰腺炎之外的应用研究也取得了重要的进展。本文将对乌司他丁在胰腺炎外的其他临床研究进展作一综述，以期对其临床应用有所指导。

2 临床应用

2.1 抗手术侵袭的作用 手术创伤使机体产生应激反应，释放多种炎症介质，白细胞过度激活，对基底膜、血管内皮和各组织器官造成伤害。手术创伤还使肝肾血流功能下降，代谢减慢，影响患者手术的预后效果。余剑波等应用乌司他丁对围手术期控制性低血压患者进行治疗，在控制性低血压开始前将乌司他丁20万U溶于20ml 0.9%生理盐水中静注(约10min)，如控制性低血压时间超过4h，可在控制性低血压开始4h后追加一次，剂量方法同前[2]发现，乌司他丁通过抑制粒细胞弹性蛋白酶的升高以及纤维连接蛋白的下降，降低β-葡萄糖醛酸酶活性，稳定溶酶体膜，抑制炎症介质TNF-α、IL-6和IL-8的生成和释放，保护肝肾功能，从而对围手术期控制性低血压患者有保护作用。Zhang等应用乌司他丁降低食管癌患者术后并发症，提高患者免疫预防能力。在术前3天和术后3天给予患者20万U乌司他丁(溶于20ml生理盐水)，每日一次[3]，发现，乌司他丁能增强机体抗肿瘤反应，抑制肿瘤转移，从而延长患者的生命和抑制肿瘤的复发。田昭涛等应用乌司他丁改善患者术后凝血功能，防止纤溶功能亢进，采用术后给予乌司他丁5000U/kg，分3次静脉滴注[4]。使用乌司他丁后，可抑制术后炎症因子释放，抑制部分凝血因子功能，从而改善患者术后炎症反应和保护血管内皮细胞。储勤军等应用乌司他丁改善行开腹大手术老年患者术后炎症细胞因子和认知功能，在麻醉诱导前 30 分钟将乌司他丁20U溶于100ml生理盐水中，20分钟内静滴完毕，手术开始后以10U/h的速度持续微量泵泵入直至手术结束[5]，结果发现，乌司他丁能够抑制促炎性细胞因子的产生，降低手术创伤引起的应激性炎症反应。同时通过精神测试评分与术前比较发现乌司他丁还可减少行腹部大手术老年患者术后认知功能障碍的发生。李国强等应用乌司他丁提高肝切除患者免疫功能，在术前1天，术后第1，3，5，7天给予20万单位乌司他丁静脉注射[6]。在治疗中乌司他丁通过提高患者淋巴细胞数量，改善淋巴细胞尤其NK细胞的活性，从而促进机体免疫功能的恢复。Zhao等应用乌司他丁改善肝切除患者血糖功能，手术麻醉前静脉滴注2500U/kg乌司他丁，药物溶于20ml的生理盐水中[7]。TNF-α和IL-6是组织损伤后影响胰岛素抵抗的主要因素。研究发现，乌司他丁能够抑制炎症介质TNF-α、IL-6的生成和释放，从而对肝切除患者血糖功能的改善有积极意义。

急性重症胆管炎手术麻醉刺激可增加促炎因子的释放，加重原有炎性反应。乌司他丁可改善手术刺激引起的免疫功能下降、蛋白代谢异常和肾功能降低，防止手术刺激引起的内脏器官与细胞的损伤以及改善休克时的循环状态等。薛晓燕等在胆道手术中使用0.9%氯化钠溶液100ml加乌司他丁20万U静脉滴注1次，其可改善肾脏微循环，对肾脏有保护作用[8]。郭平选等在胆管炎手术麻醉前5min内经静脉注入含5000U/kg乌司他丁的生理盐水溶液100ml，药物滴注完毕麻醉开始[9]。研究表明，乌司他丁可有效的控制TNF-α、IL-6、IL-8的合成释放，提高机体抗手术侵袭的能力，减轻炎症反应进一步发展，从而降低手术后严重并发症的发生率。

2.2 抗休克治疗 休克是机体有效循环血容量减少，组织灌注不足，引起缺血缺氧以及随之发生的细胞代谢紊乱和功能受损。此时，机体内出现大量毒素，细胞溶酶体膜破坏，释放出各种水解酶，从而使重要脏器发生大范围严重损伤。钟德福等在感染性休克正常规治疗基础上，首先应用乌司他丁20万U加入生理盐水30ml中静脉推注，再用乌司他丁100万U持续微量泵入，速度5万U/h，连用7天[10]。发现乌司他丁通过上调抗炎因子和下调促炎因子，减轻了感染性休克患者的全身炎性反应，降低了多器官功能障碍综合征的发生率。严重烧伤休克后，有大量炎性细胞在微循环中聚集，机体释放大量炎性介质，从而引起炎性反应。炎性反应有两面性，适当的炎性反应对机体有保护作用，但反应过强就会对机体产生危害。程海波等在治疗大面积烧伤患者休克早期时，给予乌司他丁10万U，静脉滴注，每日一次，连续4天[11]。发现乌司他丁能够显著抑制机体过度的炎性反应，减少氧自由基释放，降低血清超氧化物岐化酶消耗，从而减轻创伤对机体器官的损伤，使全身炎性反应控制在一个适度范围。患者休克时极易发生肾功能衰竭，而评价休克患者抢救成败又很大程度上取决于肾功能恢复情况。丁梯杰等治疗创伤性休克患者时，在术中及术后第 1， 2，3，4，5天给予乌司他丁10万U溶于生理盐水20ml中，每8 h 静注1次[12]。研究发现，乌司他丁能够改善休克后的微循环和组织灌注，通过防止肾血流量减少产生利尿和增加肾小球滤过率的作用，从而促进患者肾功能恢复。

2.3 治疗脓毒症 脓毒症是由感染引起的全身炎性反应综合症，常伴发器官功能障碍。在脓毒症的病理生理过程中细胞因子起决定性的作用。乌司他丁能够抑制过度的炎症反应，减少组织细胞的损伤，改善微循环和组织灌流。这些药理作用符合脓毒症的主要治疗原则，因此乌司他丁适用于脓毒症的抢救治疗。方强等对重症脓毒症患者治疗时，从入院即给予乌司他丁针剂20万U溶于50ml生理盐水，用微量注射泵静脉注射持续1小时，2次/天，连续应用5天[13]。Kamad等在治疗脓毒症时，入院即给予乌司他丁针剂20万U溶于250ml生理盐水，用微量注射泵静脉注射持续1小时，2次/天，连续应用5天[14]。发现这两种方法都能有效降低脓毒症患者的病死率。在治疗时，乌司他丁并没有抑制和杀灭病原微生物的能力，它只在正确抗感染支持治疗的基础上加以应用，才能发挥抑制过度炎症反应，保护与改善脏器功能的作用。

2.4 重度有机磷中毒中的应用 重度有机磷中毒除胆碱酯酶活性下降外，一些炎症因子也参与了发病过程，诱发加重全身炎症反应综合症，导致多脏器功能衰竭。张天增等在治疗重度有机磷中毒全身反应综合症时，加入乌司他丁10万U，加生理盐水100ml，静脉滴注，连用5天[15]。发现乌司他丁具有抑制炎症因子的作用，从多个环节有效地控制了全身炎症反应综合症的发展及向多器官功能衰竭的转化，从而减少多器官功能障碍的发生，降低重度有机磷中毒的死亡率。王华等在治疗急性有机磷中毒时，用乌司他丁120万U/天，纳洛酮3.2mg/天，均使用微量泵泵入[16]。治疗中纳洛酮对中毒的胆碱酯酶有重要的活化作用，对未中毒的胆碱酯酶有保护作用，对大脑和心脏有保护作用，在防止继发损伤，改善预后方面有显著的效果。说明乌司他丁和纳洛酮联合治疗急性有机磷中毒有重要的意义。

2.5 重型颅脑损伤中的应用 颅脑损伤后血浆内皮素会有不同程度升高。内皮素参与颅脑损伤后的病理发展过程，病情越重内皮素水平越高，恢复期内皮素水平则趋于正常。内皮素是机体在严重缺血、缺氧状态下产生的一种内源性因子，具有强烈缩血管效应；刺激机体产生自由基，破坏生物膜，使膜稳定性、通透性改变导致脑水肿。乌司他丁为人体内一种内源性物质，对炎性介质升高导致的一些临床症状有较好的治疗效果。张银清和Hui等分别在治疗重型颅脑损伤患者时，于入院当天至第7天将乌司他丁20万U加入生理盐水30ml微泵静注，2次/天[17,18]。研究表明，乌司他丁能够改善颅脑损伤后的低灌注，减轻脑组织缺氧缺血，保护血管内皮功能，减少内皮素的产生和释放，并且有降低消化道出血发生的概率，改善患者的预后。

2.6 在心肺复苏中的应用 在心肺复苏前的循环衰竭和心肺复苏后的再灌注使机体承受缺血、缺氧、再灌注损伤的双重打击。在这种情况下，线粒体损伤导致能量代谢障碍；缺血再灌注时导致大量自由基的生成；炎性介质不平衡和白细胞释放弹性蛋白酶。韩智群等在对心跳、呼吸骤停患者治疗时，早期静脉给予乌司他丁2次(10万U/次) ：第1次在静脉注射肾上腺素后立即使用；10min后再重复1次[19]。研究表明，乌司他丁能够在早期遏制心肺复苏过度应激反应，使炎性介质重新达到平衡，减轻组织细胞损伤，从而改善复苏效果。韩智群还认为使用首剂负荷剂量加持续静脉点滴维持量给药，有可能取得更好的疗效。

2.7 对酒精性肝炎的保护 酒精性肝炎的发病机制与炎症、细胞因子、TNF－α有关。乌司他丁是一种广谱酶抑制剂，能抑制和降低炎症反应时过度分泌TNF－α的作用。在一定程度上起到减轻各种蛋白酶与炎症介质对肝脏的损害，避免全身炎症反应综合征进一步向多器官功能障碍综合症的发展。Okubo等采用连续14天静脉滴注30万U/天乌司他丁，联合粒细胞净化疗法可以非常有效地减少细胞因子及中性粒细胞弹性蛋白酶，改善一般状况的重症酒精性肝炎病人[20]。

2.8 在体外循环方面的应用 体外循环过程中机体血液与异物接触和心肌缺血再灌注损伤等因素的影响，会导致机体免疫系统过度激活，产生过量的炎症因子，导致重要器官的不同程度的损伤。曾庆玲等对室间隔缺损的婴幼儿行心内直视手术时，将乌司他丁20000U/kg溶解在10ml生理盐水，在主动脉插管前经外周静脉推注半量，剩余部分加入预充液[21]。发现应用乌司他丁会促进CD4+、CD45+T细胞向调节性T细胞的分化，从而下调机体的炎症水平，对患儿的肺功能起保护性作用。孟保英等在行婴幼儿体外循环室间隔缺损修补术时，注入含5000U/kg乌司他丁的心脏停搏液[22]。研究表明，乌司他丁对于降低炎性介质IL-6和IL-8有明显作用，对于消除自由基、防止心脏直视手术中心肌再灌注损伤有明显作用。伍长学等在行心脏瓣膜置换术时，静脉注射20000U/kg乌司他丁，分别于手术开始时、主动脉阻断前2min、手术结束前2min各给予1/3剂量[23]。研究表明，乌司他丁对瓣膜置换围术期患者的肾脏具有一定的保护作用，这可能与抑制体外循环期间缺血缺氧、缺血再灌注以及炎症反应对肾脏的损害有关。

3 小结

大量的临床研究表明，乌司他丁除了对急性胰腺炎有治疗作用外，还在围手术期、抗休克、脓毒症、有机磷中毒、重型颅脑损伤、心肺复苏、肝脏疾病和体外循环保护方面都有治疗意义。通过文献综述发现，临床使用中医生主要围绕乌司他丁能够抑制炎症反应这一特点来展开治疗。乌司他丁一般的治疗剂量为10～30万U/天，治疗周期5～7天。也有超剂量的用药的情况，如乌司他丁与纳洛酮合用治疗急性有机磷中毒时，乌司他丁剂量为120万U/天。目前在临床上超剂量或超适应证使用乌司他丁都取得了一定的效果，但也存在着风险，建议厂家深入开展相关研究并完善药品说明书，从而规范医生对乌司他丁的临床使用。乌司他丁从人体内提取，没有免疫原性，安全性较高。Nishise研究发现应用乌司他丁对患儿无明显毒副作用，它能够增加机体具有抗炎效果的IL-l0水平的表达，对机体起保护性作用[24]。炎症反应是所有疾病的基本病理反应，预示着乌司他丁的适应证可能十分广泛。随着临床研究不断增加、深入，相信乌司他丁的应用前景将更加广阔。

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