对神经内科多发性硬化症病人糖皮质激素应用的药学服务

·论著·

对神经内科多发性硬化症病人糖皮质激素应用的药学服务

胡曦丹1,2，何金凤3，王琲2，万思慧1,2，王卓2*，于锋1*

(1.中国药科大学药学院临床药学教研室，南京 211198；2.第二军医大学长海医院药学部，上海 200433；3.安徽中医药大学药学院药剂学教研室，合肥 230031)

[摘要]目的：探索神经内科临床药师工作新切入点，为多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)病人提供药学服务，促进糖皮质激素合理用药。方法：临床药师通过参与MS病人的诊疗过程，开展糖皮质激素使用的药学监护，总结和建立对此类病人的药学监护模式，并在典型病例中进行应用和评价。结果：临床药师在神经内科开展MS病人糖皮质激素的药学监护可在用药指征把握、具体品种选择、用法用量确定及用药监护等方面发挥作用，促进糖皮质激素安全、有效地使用，也使得临床药师在神经内科工作模式得以补充。结论：MS病人大量使用糖皮质激素，需要特殊用药监护，是临床药师在神经内科开展药学服务的新切入点。

[关键词]临床药师；多发性硬化症；糖皮质激素；药学服务

[中图分类号]R744.51,R977.11[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150505

作者简介胡曦丹(女)，硕士生.

[收稿日期]2014-10-15

Pharmaceutical care for the patients with multiple sclerosis treated with glucocorticoid in the Department of Neurology of the hospital

HU XiDan1,2,HE JinFeng3,WANG Bei2,WAN SiHui1,2,WANG Zhuo2*,YU Feng1*(1. Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,China；2. Department of Pharmacy,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433，China；3. Department of Pharmaceutics,School of Pharmacy,Anhui University of Traditional Chinese Medicine,Hefei 230031，China)

ABSTRACT[]Objective: To explore new access for clinical pharmacists in the Department of Neurology, offer pharmaceutical care for multiple sclerosis (MS) patients treated with glucocorticoid, and promote rational medication of glucocorticoid clinically. Methods: Through direct involvement in the process of diagnosis and treatment of MS patients, clinical pharmacists performed pharmaceutical monitoring in the application of glucocorticoid, summarized and established the mode of pharmaceutical monitoring for such kind of patients, and more importantly evaluate the practical application of the drug in typical cases. Results: In pharmaceutical care for the patients with MS treated with glucocorticoid, clinical pharmacists could play an important role in the recognition of indications, the selection of drugs, as well as the determination of drug dosage and administration, thus enhancing the safety and efficacy of glucocorticoid, and facilitating clinical pharmacists to have another supplementary method of pharmaceutical care in the Department of Neurology. Conclusion: In the treatment of the disease, MS patients consumed a large amount of glucocorticoid, which required special pharmaceutical monitoring. For this reason, it came to be a new access for clinical pharmacists in pharmaceutical care.

[KEY WORDS]clinical pharmacists; multiple sclerosis; glucocorticoid; pharmaceutical care

[Pharm Care Res，2015，15(5): 339-342]

E-mail: yunduan702914@126.com

*通信作者(Corresponding author)： 王卓, E-mail： wangzhuo088@163.com;于锋，E-mail：yufengcpu@163.com

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是以中枢神经系统(CNS)白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病，是CNS脱髓鞘疾病中最常见、最主要的疾病，具有症状和体征的空间多发性(DIS)和病程的时间多发性(DIT)的特点[1-3]。其临床特征为发作性视神经、脊髓和脑部的局灶性障碍。因其有较高的发病率、慢性病程和青壮年易患而备受重视。MS急性期的治疗可使用大剂量糖皮质激素(glucocorticoid，GC)，疗程持续一个月，甚至更长。然而大量使用GC可引起许多药品不良反应(ADRs)，药物相互作用也极其明显，给家庭和社会带来沉重负担。《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》卫办医政发(2011)23号文中指出，GC临床适应证较广，但临床应用随意性较大，未严格按照适应证给药情况较为普遍，临床急需相关医务人员对其使用进行监督和规范化指导。临床药师作为临床治疗团队的一员，应充分发挥专业技术特长，保障合理用药。因此神经内科的临床药师，除关注脑卒中等常见疾病外，也可对MS病人以GC的合理应用为切入点，开展临床药学工作。本文对MS病人GC应用的药学服务进行探讨。

1药学服务要点

对于MS病人的药学服务，应是针对病人个体化的、全面、动态而规范化的过程。一般来说包括治疗前的评估、治疗中的服务以及病人出院教育及随访建议三个主要阶段。

1.1治疗前评估MS入院病人多处于急性发作期，GC作为急性期首选药物使用之前，应对病人进行治疗前评估，以判断GC用药指征，明确服务侧重点。只有对病人进行危险分层，制定个体化给药方案，才能确保合理用药，预防ADRs。对有GC适应证的MS病人，(1)如为特殊人群(儿童、妊娠和哺乳期妇女)和存在禁忌证的人群(如严重精神病史、严重高血压、活动性消化道溃疡、未能用抗菌药物控制的病毒和细菌感染等)，必须权衡利弊，决定是否应用GC，如决定用GC必须进行重点药学服务。(2)对不属于上述人群的其他病人进行高危风险评估，对其中的高危人群(如库欣综合征、动脉粥样硬化、心力衰竭、糖尿病、高血压、消化性溃疡、严重骨质疏松和存在感染风险等)，进行重点药学服务，在积极治疗原发疾病的同时，密切监护病人病情，预先给予一定干预措施，最大限度避免ADRs；对非高危人群进行常规药学服务。具体监护方法详见1.2。

1.2治疗过程中的药学服务确保用药剂量、方法、疗程合理性，关注有无潜在的药物相互作用，对药物疗效进行评价。GC在临床短期大剂量使用，尤其是静脉快速给予大剂量时，可发生全身性的过敏反应，包括面部肿胀、荨麻疹、胸闷气短、喘鸣等，长期(>1年)或大剂量治疗过程中可诱发糖尿病、高血压、消化道溃疡、体重加重、感染、骨质疏松、骨折、骨坏死及肌肉、眼及神经精神系统的ADRs[4]。大剂量使用过程中还可能出现短期的、与剂量相关的心境障碍[5]，包括焦虑、失眠、易激惹、神经症和思维判断能力改变等。在用药过程中临床药师需配合其他医务人员，密切监测控制，对相应病人实施必要的药学服务，避免GC不良事件的发生。

1.2.1查房询问查房中观察病人肌力恢复情况，确定GC疗效；询问、观察病人有无精神兴奋症状，如焦虑、失眠，有无皮肤瘙痒、呕血、黑便、胃部不适症状，是否出现四肢、两肋、胸背部的酸痛无力或出现入院后才发生的发热、咳嗽、咳痰等症状，以判断是否出现相关ADRs。

1.2.2密切监测相关检查及实验室指标记录病人血糖、血脂、血压波动情况及肝、肾功能、血常规、电解质(尤其钠、钾离子)改变等，尤其合并糖尿病、高血压、高血脂、其他心血管疾病、活动性消化道溃疡、感染及肝、肾功能异常者，需密切监护，权衡收益-风险，必要时可建议停药。

1.2.3预防ADRs的措施使用GC时可酌情采取如下措施：住院期间予以低钠、高钾、高蛋白饮食；补充钙剂和维生素D，尤其50岁以上绝经妇女；对消化道溃疡或用抗凝药病人加服质子泵抑制剂(PPI)等[6]；糖尿病病人需根据血糖情况适度增加口服降糖药或胰岛素的剂量；有感染者可加用抗菌药物，以防扩散及加重。冲击疗法输入激素量大，输液过快可能引起心律紊乱，甚至可致心搏骤停或猝死，给药过程中应与护士沟通，控制输液速度<40滴/min[7]。

1.2.4更换GC种类对于某种GC过敏的病人，可考虑更换其他品种，并分析致敏的原因，但应注意品种之间交叉过敏的可能。肝、肾功能异常病人，在选用GC时需考虑不同品种皮质激素的代谢及排泄途径。

1.2.5药物相互作用MS病人常合并多种疾病，合并用药情况复杂，ADRs较多[8-10]。临床药师应根据病人的个体情况谨慎地选择相应治疗药物，尽量避免药物相互作用的发生。(1)GC与环孢素、酮康唑、大环内酯类抗生素、西咪替丁、雌激素类避孕药等药酶抑制剂合用，可升高GC的血药浓度，药理作用增强，ADRs增加。若出现GC升高相应症状时，建议将GC减量；与酮康唑合用时建议两药间隔2 h使用。(2)GC与苯妥英钠、卡马西平等药酶诱导剂合用，增加GC的代谢，降低GC的血药浓度，可在医师和药师的指导下适当增加GC的剂量。(3)GC可升高血糖，与胰岛素和口服降糖药合用时，胰岛素和降糖药剂量需加大，并随时监测血糖水平。(4)GC与华法林合用时可导致出血，避免与华法林合用，通过监测国际标准化比值(INR)来调整华法林的剂量。(5)GC可引起高血糖、低钾血症等，噻嗪类利尿药也可引起高血糖、低钾血症，合用时ADRs增加，要监测血电解质和血糖，改用保钾利尿药，必要时补钾降糖。(6)GC与强心苷合用时，GC引起的低血钾可使强心苷对心脏毒性增加，联合使用时需定时监测心电图。(7)GC与非甾体类抗炎药都可诱发胃溃疡和胃出血，两药合用可使此ADRs增加，建议避免合用，若需合用时应监测有无上腹疼痛、黑便或大便隐血等ADRs发生；必要时可给予PPI或H2受体拮抗剂。

1.3病人出院教育及随访建议对于MS病人的治疗，出院后需坚持服用GC作为巩固疗效治疗(多为出院带药1月余)以控制病情。然而出院后少了医护人员及临床药师的监护，对病人依从性及ADRs的防治倍显重要。

1.3.1生活方式通过饮食调整，鼓励低钠、高钾饮食，适度活动及正确的伤口护理，降低GC带来的伤口久不愈合、易于感染等风险，适度体力活动及负重锻炼，戒烟、限酒，适度晒太阳以预防骨质疏松[11]，必要时建议病人接受GC诱导的骨质疏松骨折风险评分(fracture risk in GC-induced osteoporosis score)[12]测试，以评估GC诱导骨质疏松骨折的风险。告诫病人预防感染的重要性，避免感冒的发生。

1.3.2用药教育病人出院后需继续服用GC，并且按照阶梯减量法进行减量[13]，需要病人有较好的依从性。因此，带药出院前需详细交代减量方法。对于治疗合并症的其他药物，需要检查是否有药物相互作用，如果存在药物相互作用，可建议医师改换其他药物。要求病人定期随访，及时检查肝、肾功能、血常规及电解质情况，以便出现问题及时治疗。

1.3.3自我监测ADRs鼓励病人对ADRs进行自我监测，包括有无胃部不适感、黑便、皮下瘀青等情况，定时监测血压、血糖，观察是否出现不明原因的皮疹、腰酸背痛、四肢无力的情况等。如出现异常情况，务必及时向医务人员咨询，并到医院进行诊治。

1.3.4心理疏导MS病人用GC大剂量冲击治疗，心理异常较为常见[5]，包括焦虑、失眠、易激惹、神经症和思维判断能力改变等。临床药师可在一定程度上对病人及家属进行心理疏导，缓解病人焦虑情绪，鼓励病人和家属积极配合治疗，提高出院后用药依从性。

2典型实例分析

2.1病情简介女性病人，45岁，已婚。因“左下肢麻木伴无力加重3月”收入第二军医大学长海医院。主诉1个月前无诱因右上肢远端麻木，后逐渐发展至左上肢，后双下肢逐渐麻木，痛觉消失，行走困难，两便无力，遂就诊于本院神经内科。查体：体温 36.5 ℃，脉搏66次/min，呼吸12次/min，血压96/66 mm Hg，神志清，言语利，双下肢病理征阳性。辅助检查：于外院行全脊椎MRI平扫+增强扫描提示脑干、颈、胸各段脊髓无异常信号。入院前腰穿脑脊液淡黄色，白细胞128×106/L，蛋白质2.21 g/L，细胞计数174×106/L,葡萄糖1.30 mmol/L，24 h IgG鞘内合成率2.7 g/L，脑脊液IgG 810 mg/L。结合病情考虑为(1)脱髓鞘病变的MS；(2)CNS感染待查。

2.2药学服务过程

2.2.1用药前评估病人入院一周，陆续完成相关检查，排除结核、寄生虫感染等可能，以明确诊断。经神经内科疑难病例讨论，确诊为MS，不排除CNS感染。入院第7天(d 7)开始甲泼尼龙琥珀酸钠注射液500 mg，ivgtt，qd进行大剂量冲击治疗。临床药师仔细询问其病史、用药史和过敏史，考虑病人存在感染，为GC禁忌证，对此病人评估后定位为重点服务人群，密切监护GC使用过程；建议临床使用易透过血脑屏障的抗生素以控制感染。嘱咐病人用药过程中如出现皮疹、瘙痒、呼吸困难等不适时，应主动上报医师或临床药师。训练并督促病人自我康复，叮嘱病人清淡饮食，调节心情以配合治疗。

2.2.2用药中服务入院d 8，脑脊液细菌培养结果：溶血性葡萄球菌阳性。考虑存在颅内感染，临床药师参与讨论最终确定于当日使用美洛西林钠/舒巴坦钠注射液(2.5 g/瓶)，5 g，q12 h，ivgtt。加用奥美拉唑以降低大剂量GC所致胃溃疡的风险，加用骨化三醇胶囊预防骨质疏松，建议病人多晒太阳，多进食富含维生素D的食物。

入院d 15(GC已使用8 d)，病人下肢无力有所改善，可下地活动。美洛西林钠/舒巴坦钠注射液已使用7 d，回送脑脊液结果显示未见微生物生长，感染得以控制,停用美洛西林钠/舒巴坦钠注射液。近日述烦躁，夜间多梦。考虑GC已用8 d，有一定效果，开始梯度减量，剂量调整为240 mg，qd，ivgtt，并开始加用免疫抑制剂环磷酰胺注射液 0.2 g，qd，ivgtt，以巩固疗效。考虑GC可引起一定精神兴奋，同时MS病人多有焦虑情绪，加用阿普唑仑口服0.4 mg，qn，以镇静改善睡眠，后症状消除，予以停药。GC使用d 9，病人双下肢麻木感稍有减轻。甲泼尼龙琥珀酸注射液减至120 mg，qd，ivgtt。电解质检查回报血钾3.3 mmol/L，考虑GC会导致血钾降低，建议补钾治疗，临床暂未处理，建议密切监测血电解质。GC使用d 11，病人双下肢情况继续好转，可下地行走。甲泼尼龙琥珀酸注射液减至80 mg，qd，ivgtt。病人精神状况稍差，考虑有缺钾可能，急查血常规、电解质，临床接受意见予氯化钾缓释片补钾。GC使用d 13，改为口服甲泼尼龙片40 mg,qd。血糖及电解质结果回报，血钾2.9 mmol/L，血糖6.5 mmol/L，病人持续使用GC，可导致血钾降低及血糖升高，建议继续补钾治疗，并密切监测血糖与电解质，若有异常可使用降糖药物。但病人执意出院，不接受治疗，建议出院一周至内分泌科复诊。

2.2.3出院教育临床药师对病人进行出院带药教育，包括(1)告诫病人需清淡饮食，注意适度运动，避免劳累，预防感染。(2)定期检测血常规，肝、肾功能，尤其是血糖及电解质情况等。此病人出院时血糖6.5 mmol/L，血钾2.9 mmol/L，水平偏低，建议出院带药补钾，但病人拒绝。告知病人出院时血糖、血钾异常，继续使用甲泼尼龙片将明显影响血糖、血钾水平，建议于当地医院及时复查，内分泌科复诊。(3)出院带药：甲泼尼龙片40 mg，qd；奥美拉唑胶囊 20 mg，qd；骨化三醇胶囊0.25 μg，qd；硫唑嘌呤片25 mg，bid。对于GC的剂量，尤其重点教育阶梯减药法，提高病人依从性。使用甲泼尼龙片时不可擅自加量或停药，若漏服药不可叠加服用，若自行使用处方药或者OTC药、中草药等都需要及时咨询临床药师或医务工作人员。如出现黑便、呕血，胃部不适或者感染加重等情况，应迅速就医。(4)GC梯度减量法宣教：早晨6～8点服用甲泼尼龙片，可与PPI类药物同服，以避免胃肠道损伤。GC阶梯减量法：病人出院一周后甲泼尼龙片40 mg/d减为20 mg/d；出院两周后减为12 mg/d；出院3周后，耐受者减为4 mg/d，不耐受者8 mg/d。若病人在减量过程中出现乏力、四肢酸痛、恶心、呕吐等症状，建议按每周减1～2片方式逐渐减量，直至随访。

临床药师是临床医务团队中不可或缺的一部分。临床药师在实际工作中应勤观察、勤思考、勤总结，为满足专科、专病或特定人群的药学服务需求，协助医师制定个体化给药方案，发挥临床药师的专业特长，促进药物安全、合理地使用。神经内科临床药师除了关注脑卒中等常见病病人外，对于MS等大量使用GC类药物的特殊病人，也应重点关注，提供药学服务，这应是临床药师在神经内科工作的一个新切入点。

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[修回日期]2015-07-03

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