四黄止痢泡腾颗粒的研制

刘洪丽 郭树芳 关大方 张会亭 （山东明发兽药股份有限公司 山东 济南 250316）

四黄止痢泡腾颗粒的研制

刘洪丽 郭树芳 关大方 张会亭 （山东明发兽药股份有限公司 山东 济南 250316）

为研究四黄止痢泡腾颗粒的制备工艺，并对其进行质量评价。确定板蓝根泡腾颗粒的制备工艺，对其进行粒度、水分、溶化性和鉴别试验。结果表明：制备的泡腾颗粒泡腾迅速、无沉淀、外观好。证明包合法制备四黄止痢泡腾颗粒工艺简单、性质稳定、质量可控。

四黄止痢 泡腾颗粒 包合 质量评价

泡腾技术是一种调节释药行为的技术，加快制剂崩解，促进药物溶出。随着药用高分子材料和制剂技术的发展与理论研究的深入，泡腾技术越来越广泛应用于药物制剂中，例如泡腾片、泡腾颗粒、泡腾散、泡腾胶囊、泡腾栓等都具有从制剂工艺中必须加入泡腾崩解剂这一共性。

国际上首次上市的泡腾剂是1944年罗氏公司生产的维生素C泡腾片。此后，拜耳公司也相继开发生产出阿司匹林泡腾片。从世界范围内掀起泡腾剂应用于药品和保健品制剂的浪潮。我国最早于20世纪80年代末至90年代初，研制生产出了甲硝唑泡腾片。紧接着又有复方制剂双唑泰泡腾片问世，并带动了国内泡腾片的发展。据国家食品药品监督管理局的统计数据表明，目前国内批准的药品泡腾剂已达97个。但中国兽药典和其他兽药质量标准中均未收录中兽药泡腾颗粒剂的质量标准。由于中兽药颗粒存在溶解速度慢、适口性不好等弊端，从而限制了中兽药颗粒在临床中的广泛应用。

为了研究中兽药泡腾颗粒在实际生产的可行性，本公司对中兽药泡腾颗粒的制备工艺进行了研究。

1 材料与方法

1.1 材料

黄连(产地：四川)、黄柏(产地：四川)、大黄(产地：甘肃)、黄芩(产地：山东)、板蓝根(产地：山东)、甘草(产地：内蒙古)、乳糖(美国Leprino Foods)、无水柠檬酸(潍坊英轩)、无水乙醇(潍坊英轩)、碳酸氢钠(桐柏博源)、PEG 6000(青岛天力源)、可溶性淀粉(曲阜市药用辅料有限公司)、可溶性糊精(曲阜市药用辅料有限公司)、甘露糖(河北华旭药业有限责任公司)等。

1.2 设备

电子称TCS-30A(济南金钟电子衡器股份有限公司)、多功能提取罐DT-3m3(温州市中制药机械设备厂)、不锈钢储药罐1.5T(济南不锈钢医药化工设备厂)、双效节能浓缩器EN-1000(济南不锈钢医药化工设备厂)、减压真空球型浓缩罐QN-500(温州市中制药机械设备厂)、槽型混合机CH-200(江阴冷冻干燥设备厂)、摇摆式颗粒机YK-160(江阴冷冻干燥设备厂)、热风循环式干燥箱RXH(上海华东制药机械设备厂)、高效沸腾干燥机GFG120(常州市佳发制粒干燥设备有限公司)等。

1.3 方法

根据我公司现有农业部已颁发生产批准文的中药颗粒产品，选取中药材品种适中的四黄止痢颗粒作为研究对象。以《中华人民共和国兽药典》2010年版二部收录四黄止痢颗粒的质量标准为依据，通过检测成品中主要有效成分—盐酸小檗碱的稳定性为指标进行评价。处方：黄连200g、黄柏200g、大黄100g、黄芩200g、板蓝根200g、甘草100g，浸膏的制备：取黄连、黄柏、大黄、黄芩、板蓝根、甘草生药材，切成5cm左右的小段，按方中各药比例称取药材，提取2次，1h/次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至生药：药液为1:1(重量比)，放冷后加入乙醇使含醇量达60%，边加边搅拌，静置过夜，离心，上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏，备用。

1.3.1 泡腾颗粒的成型方法研究 泡腾颗粒剂含有泡腾崩解剂，使用时遇水产生大量的二氧化碳气体，从而促使颗粒快速崩解的新型制剂。因为所用泡腾剂遇水就会释放二氧化碳，所以在制备过程中尽量使用无水原料，采用无水操作，并控制环境湿度。目前的制备工艺主要有两种：一是将酸源和碱源分别与辅料混合后进行制粒，颗粒烘干后，再进行混合，包装；二是先将酸源或碱源进行包被，使酸碱隔离，然后再与辅料混合后进行制粒。用同一批浸膏，固定辅料的用量，采用三种制备方法制成颗粒，选出最佳成型方法。（1）酸碱源分开制粒法：酸源与辅料加浸膏制成颗粒，碱源与辅料加浸膏制成颗粒，分别烘干后，再混合即得；（2）酸碱源同时制粒法：酸源、碱源与其他辅料加浸膏混合后，制成颗粒，烘干即得；（3）碱源包被法制粒：碱源先包被后再与酸源和其他辅料加浸膏混合后，制成颗粒，烘干即得。

1.3.2 泡腾颗粒剂影响因素试验 （1）包合剂添加量的选择：聚乙二醇(PEG)是一种中性、无毒、水溶性良好的高分子聚合物，同时能溶于甲醇、乙醇等极性有机溶剂。有文献报道用PEG的无水乙醇做黏合剂，性质稳定，安全性高，因此分别以0.25%、0.5%和1.0%添加量的PEG无水乙醇溶液做黏合剂，酸碱混合制粒，选出包合剂的

最佳添加量。（2）PEG包被碱源工艺研究：①普通法：有文献报道以PEG 包合碳酸氢钠制粒的方法，故将PEG 置于少量无水乙醇中水浴溶解，然后边搅拌边将碳酸氢钠加入PEG乙醇溶液，搅拌15分钟，使PEG包裹在碳酸氢钠表面，然后置40℃条件下烘干，最后粉碎。②包合法：为能使碳酸氢钠有效的包被，结合公司现有的设备，采用喷雾包合技术进行包合实验，PEG：碳酸氢钠比例分别为1:5、1:7.5和1:10。先将PEG与无水乙醇加热溶解后，加入0.1%柠檬黄，搅拌均匀后，使用喷雾干燥机包合碳酸氢钠。待碳酸氢钠颜色全部变为均匀的微黄色粉末时，包被完成，形成包合物。（3）泡腾崩解剂配比及用量的的筛选：①泡腾崩解剂配比筛选：分别将柠檬酸与包合碳酸氢钠的配比设计成1:1.5、1:2.0和1:2.5进行制粒比较，评价指标为泡腾时间、pH、口感及颗粒外观，选出崩解剂的最佳配比。②泡腾崩解剂用量筛选：崩解剂在泡腾颗粒崩解过程中起关键作用，用量过少会导致崩解时间过长，用量过多会导致产品的稳定性变差，因此试验先将碳酸氢钠包被物与无水柠檬酸以1:2混合后，再以10%、20%和30%的添加量与乳糖混合后加入四黄止痢浸膏混合制粒，评价指标以制粒过程难易程度、颗粒外观、溶化时间为指标，选出崩解剂的最佳添加量。

1.3.3 泡腾颗粒质量评价 为保证泡腾颗粒剂的质量可控性，按照确定生产工艺生产3个批次的泡腾颗粒，对颗粒的物理性质进行研究。（1）粒度：照粒度测定法(《中华人民共和国兽药典》附录81页第二法 双筛分法)检查，不能通过一号筛与能通过五号筛得总和不得超过供试量的15%。具体操作如下：取供试品30g，称定重量，置规定的药筛中，保持水平状态过筛，左右往返，边筛边轻叩3分钟。取不能通过小号筛和能通过大号筛的颗粒及粉末，称定重量，计算所占百分比。（2）水分：照水分测定法测定法(《中华人民共和国兽药典》附录60页)测定，除另有规定外，不得过6.0%。具体操作如下：取供试品2～5g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，精密称定，打开瓶盖在100～105℃干燥5h，将瓶盖盖好，移至干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1h，冷却，称重，至连续2次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量(%)。（3）溶化性：取供试品10g，置盛有200ml水烧杯中，水温为15～25℃，应迅速产生气体而呈泡腾状，5分钟内颗粒均应完全分散或溶解在水中。（4）四黄止痢泡腾颗粒中盐酸小檗碱的鉴别。供试品溶液制备：取本品10g，加硅藻土2.5g研匀，加甲醇50ml，置水浴上回流1h，放冷，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。对照品溶液制备：取盐酸小檗碱对照品，加甲醇每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照波层色谱法(《中华人民共和国兽药典》附录32页)试验，吸取上述三种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-浓氨试液(6:3:1.5:0.5)为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，预饱和30min，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。

2 结果

2.1 泡腾颗粒的成型方法

用同一批浸膏，固定辅料的用量，采用三种制备方法制成颗粒。以制粒难易度、颗粒外观、泡腾效果为指标，结果见表1。由表1可知，制备的泡腾颗粒要想达到理想的泡腾效果的且性质稳定，应需预先将酸源与碱源有效的隔离，尽量避免酸源与碱源在制粒过程中发生反应，这样泡腾颗粒的质量才有保障。

表1 不同制备方法制备的泡腾颗粒泡腾效果比较

2.2 泡腾颗粒剂影响因素

2.2.1 包合溶剂的选择 不同添加量的PEG的无水乙醇溶液做黏合剂，酸碱混合制粒，以制粒过程难易程度、颗粒外观、泡腾时间为指标，结果见表2。由表2可知，PEG浓度越高，黏性越强，当添加量达到0.5%时，即有很好的黏性，制粒时不容易结成团块，所以选用添加量为0.5%的PEG的乙醇溶液较为合适。

表2 不同添加量的PEG乙醇溶液浓度对制粒的影响

2.2.2 PEG包被碱源工艺 （1）普通法：结果见表3。由实验结果可知，用普通法将PEG 6000包被碳酸氢钠，包材用量大，导致包合物干燥后硬度太大，难于粉碎过筛，所以不采用此种包被方法。（2）包合法：结果见表

3、4。

表3 不同比例的碳酸氢钠:PEG包被比较

表4 不同比例包被的碳酸氢钠对制粒的影响

由表3、4可知，PEG与碳酸氢钠的配比为1.0:7.5时制粒和泡腾效果最好，包材用量少，包合技术包合效果好，并且效率高。

2.2.3 泡腾崩解剂配比及用量的的筛选 （1）泡腾崩解剂配比筛选：柠檬酸与包合碳酸氢钠不同的配比制粒，结果见表5。表5表明，颗粒遇水立即产生气泡，泡腾现象明显，但是不同酸碱配比对泡腾时间影响不显著。而pH值随酸用量的增加而降低，口感逐渐偏酸。当柠檬酸和碳酸氢钠发生反应后生成柠檬酸钠，偏碱性，所以加

大酸的用量，参考口感和pH值，选用1:1.5左右为好。（2）泡腾崩解剂用量筛选：崩解剂不同添加量与乳糖混合后加入四黄止痢浸膏混合制粒，结果见表6。表6表明，随着酸碱源添加量增加时，崩解时间缩短。当添加量达到20%时，制粒时不容易结成团块，崩解时间也符合规定，所以酸碱源添加量选用为20%较为合适。

表5 不同碱酸(柠檬酸:碳酸氢钠)配比对泡腾颗粒的影响

表6 酸碱源添加量对制粒的影响

2.3 泡腾颗粒质量评价

2.3.1 粒度 取样品，参照《中华人民共和国兽药典》2010年版附录粒度测定法，测定结果见表7。由表7可知，检测产品的粒度符合《中华人民共和国兽药典》2010年版规定。

表7 粒度测定结果

2.3.2 水分 取样品，参照《中华人民共和国兽药典》2010年版附录水分测定法，测定结果见表8。由表8可知，检测产品的水分符合《中华人民共和国兽药典》2010年版规定。

表8 水分测定结果

2.3.3 溶化性 取样品，参照《中华人民共和国兽药典》2010年版附录溶化性的测定方法，测定结果见表9。由表9可知，检测产品的溶化性符合《中华人民共和国兽药典》2010年版规定。

表9 水分测定结果

2.3.4 成品中有效成分鉴别 四黄止痢泡腾颗粒中盐酸小檗碱的鉴别见附图。附图表明，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显示相同颜色的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。

3 讨论

3.1 经验总结

（1）本试验以中医药理论为指导原则，根据处方的功能主治及药物有效成分的性质，运用现代制剂技术，采用单因素实验的方法研究了四黄止痢泡腾颗粒的制备工艺和质量标准，及对其初步稳定性进行了考察。（2）由于本品为泡腾颗粒剂，遇水即会释放二氧化碳，对环境的湿度要严格控制，应先将辅料用前进行干燥处理，以免辅料在制粒过程中吸湿影响泡腾效果；无水柠檬酸为泡腾剂的常用酸源，口感好，但有一定的吸湿性，制粒时要快；碳酸氢钠在高温下会分解释放二氧化碳，湿颗粒失去泡腾现象，因此干燥时要控制温度50℃以下。

附图 四黄止痢泡腾颗粒中盐酸小檗碱薄层色谱图

3.2 创新性

（1）本剂型为已有中兽药颗粒剂基础上开发的泡腾颗粒剂，优点在于将颗粒倒入水中，迅速泡腾溶解，适口性更好，且临床效果确实，起效更快，具有一定的推广价值。（2）本研究采用喷雾干燥法包被技术，大大降低了包被材料PEG的添加量，提高了包被物的均匀度，降低了生产成本，并将碱源和酸源有效地隔离，避免其在制粒生产过程发生反应，使泡腾颗粒剂质量稳定性得到更有效地保障。

3.3 不足与展望

本研究是针对中兽药颗粒剂的剂型种类不足而进行新剂型的初步研究，为中兽药泡腾颗粒剂的深度开发奠定了基础。但是由于时间和水平所限，整体研究内容的系统性和严密性还不够。为能确认本制剂设计的科学性、稳定性和临床效果还需还需要放大生产量，做更深一步深入研究。

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1007-1733(2015)09-0007-03

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