不同补铁方法对维持性血液透析患者贫血及微炎性反应的影响

丁 英，罗远标，叶 君，符晓腾，韦珍妮，邹子兴，陈晖

(1中国海洋石油南海西部医院血透室广东湛江524057；2湛江市中心人民医院血液净化中心广东湛江524037)

肾性贫血是慢性肾衰竭患者最常见的并发症之一，维持性血液透析(MHD)患者由于外周单核细胞与透析膜或透析液微量内毒素接触诱发了微炎性反应(microinflammation)[1]。而贫血和微炎性反应均在MHD患者心血管事件发生中起重要促进作用[2]。导致MHD患者贫血最主要的原因是重组人红细胞生成素(EPO)不足或者患者对EPO反应性降低，而铁缺乏则是造成EPO抵抗的最主要原因，补充铁剂对保证EPO疗效至关重要[3-4]。然而，静脉补铁虽然可通过提高EPO疗效而有助于纠正MHD患者贫血，但也可加剧患者微炎性反应状态[5]。本研究探讨在常规EPO治疗的基础上，三种不同补铁方法对MHD患者贫血改善及微炎性反应状态的影响，旨在寻找一种既可有效纠正MHD患者贫血而又不加剧微炎性反应状态的补铁方式。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取在中国海洋石油南海西部医院血透室和湛江市中心人民医院血液净化中心行MHD的终末期肾脏病患者60例，年龄20岁～75岁，中位年龄为42.0岁，血液透析时间5～100(40.4±31.3)个月，透析频率为2-3次/周，4 h/次。基础疾病为:慢性肾小球肾炎20例、糖尿病肾病16例、高血压肾病10例、梗阻性肾病8例，痛风性肾病6例。入选标准:(1)血清铁蛋白(SF)＜300 g/L；(2)血红蛋白量(Hb)≤90 g/L，或红细胞压积(Hct)≤27%；(3)4周内未用过铁剂；(4)无铁剂过敏史；(5)无严重肝病、活动性溃疡、严重痔疮出血、哮喘、严重感染、肿瘤、严重营养不良和严重继发性甲旁亢等；(6)自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 病例分组及治疗方案 60例患者随机分为三组，分别为小剂量多频次静脉补铁组，常规剂量少频次静脉补铁组和口服补铁组，每组各20例，三组患者尿毒症病因构成、来之两血透中心的比例以及EPO用量均无显著差异。小剂量多频次静脉补铁组补铁方案:将蔗糖铁50mg溶于0.9%生理盐水100ml缓慢静脉滴注，每周2次，治疗8周；常规剂量少频次静脉补铁组补铁方案:蔗糖铁100mg溶于0.9%生理盐水100ml缓慢静脉滴注，每周1次，治疗8周。口服补铁组补铁方案:口服多糖铁螯合物(力蜚能)300 mg，每日1次，饭后服用，治疗8周。全部病例均联合重组人红细胞生成素(EPO)治疗，剂量为每周120-180U/kg，分两次皮下注射，在整个研究期间保持用量及剂型不变，当Hb达120g/L时EPO减量25%。所有患者均采用碳酸氢盐透析，每周3次，每次4小时。透析器均使用聚砜膜透析器(日本旭化成APU-15u)，均不复用，常规使用低分子肝素抗凝。两组均依病情需要予控制血压、治疗慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)等尿毒症并发症。

1.2.2 治疗观察及指标检测 治疗观察期为8周，用药前及观察期末采用全自动血细胞分析仪(迈瑞BC-5500)检测患者血红蛋白(Hb)量和红细胞压积(Hct)；采用Dimension临床生化系统检测患者血清铁蛋白(SF)水平；采用免疫比浊法检测患者血清C反应蛋白(CRP)水平；同时于用药前及观察期末留取患者血清标本置于-86℃冰箱中，研究结束后集中应用ELISA方法检测患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6水平(试剂盒购自上海卡努生物科技有限公司)；并对不良事件进行监测。

1.2.3 不良反应监测 用药当天及观察期间每周记录患者的治疗反应，并对不良事件是否与所用药物相关作出评价，统计不良反应发生率。

1.3 统计学方法

采用SPSS 10.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差表示，计数资料采用χ2检验，治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组患者贫血及缺铁指标纠正情况比较

三组患者治疗前Hb、Hct和SF水平均无明著差异。治疗后三组患者Hb、Hct和SF均有不同程度升高，小剂量多频次静脉补铁组和常规剂量静脉补铁组治疗后Hb、Hct和SF升高程度显著优于口服补铁组，而两静脉补铁组以上指标升高无显著差异，见表1。

2.2 三组患者血清炎性反应指标比较

治疗前三组患者血清CRP、IL-6和TNF-α水平无显著差异，经8周治疗后，小剂量多频次静脉补铁组和常规剂量少频次静脉补铁组血清CRP、IL-6水平均有显著升高，血清 TNF-α水平也有升高趋势，其中以常规剂量组升高最为明显，口服组较治疗前略有升高，但差异无统计学意义。

2.3 三组患者不良反应发生情况比较

三组患者中各1例出现轻微胃肠反应、轻微心悸和皮肤瘙痒等不良反应，三组不良反应发生率无显著差异。所有患者在观察期间均未发生严重不良反应。

表1 治疗前后三组患者贫血和铁代谢指标比较

表2 治疗前后三组患者血清炎性反应指标比较

3 讨 论

本研究结果显示，两组静脉补铁患者治疗后Hb和Hct均较治疗前有显著增高，而口服补铁组治疗后Hb和Hct升高不如前者，提示静脉补铁对改善MHD患者贫血状况疗效显著优于口服补铁，这与2012年发布的KDIGO指南建议相一致[6]。进一步检测患者血清铁蛋白水平时发现，静脉补铁能较好地纠正患者的缺铁状态，铁蛋白升高程度显著优于口服补铁组，这可能是由于尿毒症患者肠道对铁的吸收不良，也可能患者依从性不足原因所致，而静脉补铁后，铁通过转铁蛋白迅速到达骨髓，供给骨髓造血，迅速补充患者铁不足。此外，从不良反应发生的角度来看，静脉补铁并未明显增加药物相关的不良反应。综上所述，对于由于缺铁而导致EPO反应不良的MHD患者，静脉补铁是短期内补足铁剂和纠正其贫血的较好方法。

虽然MHD患者最好采用静脉补铁，但其用药方式仍值得探讨。近年来，贫血-微炎性反应-营养不良三联征所形成的恶性循环对MHD患者生存期及生活质量的影响倍受并注[7]，静脉补铁虽可纠正缺铁并改善肾性贫血，但其所致的微炎性反应状态已逐步受到关注[8]，而本研究结果也提示:MHD患者经两个月静脉补铁后血清CRP、IL-6和TNF-α水平均较治疗前有所升高，进一步验证了补铁可加剧MHD微炎性反应状态。目前常规情况下，补铁方式多采用每周蔗糖铁100mg缓慢静滴，但至少从理论上，一次较大剂量的补充铁剂可能会封闭网状内皮系统，并诱发较强的氧化应激反应[9]，以上病理生理变化均可导致体内微炎性反应反应的加剧。基于以上问题，我们假设:采用较小剂量并增加补铁频次可能会减轻MHD患者微炎性反应状态的发生而不影响贫血的治疗效果呢。研究结果显示:在总铁剂量相同的情况下，Hb量、Hct和SF升高方面，小剂量多频次静脉补铁组与常规剂量少频次静脉补铁组无显著差异，提示两种不同静脉补铁方式对改善MHD患者缺铁和贫血状况的疗效相当。但进一步检测两组患者体内炎性反应指标时发现，常规剂量少频次静脉补铁组治疗后血清CRP、IL-6和TNF-α升高较小剂量多频次静脉补铁组突出，因而初步证实了较低剂量和较高频次静脉补铁可减轻补铁所致的微炎性反应状态。

综上所述，静脉补铁在改善贫血和缺铁方面显著优于口服补铁，而小剂量多频次静脉补铁较常规剂量低频次静脉补铁在疗效相当情况下诱发MHD患者微炎性反应状态相对轻微，该结果值得临床进一步验证和推广。

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