以雷贝拉唑为基础的序贯疗法根除幽门螺杆菌的疗效评估

孟亚平

以雷贝拉唑为基础的序贯疗法根除幽门螺杆菌的疗效评估

孟亚平①

目的：比较以雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮组成的10 d序贯疗法与奥美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮组成的10 d标准三联疗法根除幽门螺杆菌（Hp）的疗效和安全性。方法：160例Hp感染活动性消化性溃疡患者随机分为治疗组和对照组，每组80例。治疗组为序贯疗法组：给予雷贝拉唑10 mg/次、阿莫西林1000 mg/次，2次/d，服用5 d，5 d后口服雷贝拉唑10 mg/次、克拉霉素500 mg/次、呋喃唑酮100 mg/次，2次/d，再服用5 d，10 d后使用雷贝拉唑10 mg/次，1次/d，续服3周。对照组为标准三联疗法组：第1～10天给予奥美拉唑20 mg/次、阿莫西林1000 mg/次、呋喃唑酮100 mg/次，2次/d，第11～31天服用奥美拉唑20 mg/次，1次/d。治疗结束后4周复查胃镜，行快速尿素酶试验和14C尿素呼气试验测定Hp，评估疗效及安全性。结果：156例患者按方案完成治疗。治疗组按ITT分析Hp根除率为92.50%（74/80），明显高于对照组的78.75%（63/80），差异有统计学意义（ χ2=19.262，P＜0.01）。治疗组按PP分析Hp根除率为94.87%（74/78），明显高于对照组的80.77%（63/78），差异有统计学意义（ χ2=15.566，P＜0.01）。治疗组和对照组的不良反应发生率分别为18.75%（15/80）和22.50%（18/80），比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：雷贝拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮、克拉霉素组成的10 d序贯治疗方案较奥美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮组成的标准三联10 d治疗方案更加能有效根除Hp，取得了很高的Hp根除率，治疗效果佳，个体差异小，不良反应发生率低，患者依从性好，值得临床上推广应用。

幽门螺杆菌； 序贯疗法； 标准三联疗法； 雷贝拉唑； 奥美拉唑

幽门螺杆菌（Helicobacter pyloyi，H.pylori）是全球最常见的感染源之一，幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，世界卫生组织已经将幽门螺杆菌列为第一类致癌因子，将幽门螺杆菌明确为胃癌的危险因素[1-2]。对证实存在Hp感染的消化性溃疡患者进行根除Hp可有效治愈溃疡，缩短溃疡愈合时间，显著降低溃疡的复发率并减少并发症的发生已成共识[3]。理想的Hp根除疗法Hp根除率在90%以上，且患者依从性好、不良反应少、药物价廉，即使根治失败也不增加Hp对抗菌药物的耐药性。三联疗法是最常用的根除Hp的方法，可选择质子泵抑制剂（PPI）、雷尼替丁枸橼酸铋（RBC）、枸橼酸铋钾三者中的任一种加两种抗生素构成。目前耐药是Hp根除治疗失败的主要原因之一。随着Hp根除率的不断下降，寻找更可靠、有效的Hp根除方案是临床上十分热点的问题。本试验旨在评估新一代质子泵抑制剂（雷贝拉唑）为基础的序贯疗法能否比以第一代质子泵抑制剂（奥美拉唑）为基础的10 d三联疗法更具优势，能否提高对Hp的根除率，避免或克服日趋严重的Hp的耐药性而有机会成为一线治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年2月-2014年2月经本院消化内科门诊诊断为活动性消化性溃疡且确定为Hp感染者的160例患者。其中男92例，女68例；年龄18～75岁，平均（52±15）岁。所有患者在治疗前均签署知情同意书，同时向患者宣教治疗药物可能造成的不良反应。本研究采取单中心、随机、开放、平行对照的研究。将所有患者随机分为治疗组和对照组，每组80例。两组患者的性别、年龄、溃疡种类及大小、病情等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）经胃镜检查诊断为活动性消化性溃疡并行快速尿素酶检测和病理检查确定为Hp阳性患者，溃疡数目≤2个；（2）未接受过Hp根除治疗；（3）年龄18～75岁。

1.2.2 排除标准 （1）有严重心、肺、肝、肾疾病及活动性出血、穿孔等严重并发症者；（2）妊娠、哺乳期妇女；（3）对治疗方案中任一种药物过敏者及4周内已接受抗生素、抑酸药物、铋剂治疗者；（4）有食管、胃、十二指肠手术者；（5）有其他系统性疾病如精神疾病、自身免疫性疾病、哮喘等可能影响观察治疗效果及过程者；（6）经病理证实为癌性溃疡者；（7）长期服用糖皮质激素及非甾体抗炎药者。

1.3 治疗方法 治疗组给予雷贝拉唑10 mg/次、阿莫西林1000 mg/次，2次/d，服用5 d，5 d后口服雷贝拉唑10 mg/次、克拉霉素500 mg/次、呋喃唑酮100 mg/次，2次/d，再服用5 d，第11～31天服用雷贝拉唑10 mg/次，1次/d。对照组第1～10天给予奥美拉唑20 mg/次、阿莫西林1000 mg/次、呋喃唑酮100 mg/次，2次/d，第11～31天服用奥美拉唑20 mg/次，1次/d。两组在服药期间第1～10天每2天随诊1次，第11～31天每周随诊1次，随诊时记录临床症状、体征改变情况和不良反应。所有病例停药后1周复查血常规及肝肾功能，治疗结束后4周复查胃镜，行快速尿素酶试验，同时行14C尿素呼气试验测定Hp，统计并评估两组患者按意图治疗（ITT）和按实验方案（PP）分析Hp根除率及不良反应发生率。

1.4 观察指标及评价标准 （1）Hp根除：治疗前胃镜检查取胃体和胃窦部黏膜各一块做快速尿素酶试验和组织学Giemsa染色，2项试验阳性确定Hp感染，停药4周后复查胃镜行快速尿素酶试验和14C尿素呼气试验，两项阴性为根除[4]。（2）统计治疗前后不良反应发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组Hp根除率比较 两组各有1例失访，治疗组有1例出现皮疹自行终止治疗，对照组有1例出现头晕及手足麻木而自行终止治疗。治疗组按ITT分析Hp根除率为92.50%（74/80），明显高于对照组的78.75%（63/80），差异有统计学意义（ χ2=19.262，P＜0.01）。治疗组按PP分析Hp根除率为94.87% （74/78），明显高于对照组的80.77%（63/78），差异有统计学意义（ χ2=15.566，P＜0.01）。

2.2 两组不良反应发生情况比较 两组患者在治疗过程中出现的不良反应相似，以恶心、头晕、便秘、食欲差为多见，少见呕吐、腹泻、手足麻木、皮疹，偶见失眠，未见肝肾及血液系统的不良反应，不良反应多为轻度及中度，未作特殊治疗，待疗程结束停药后不良反应自行消失。其中治疗组在治疗期间有1例出现周身皮疹自行停药终止治疗，对照组在治疗期间有1例出现头晕及手足麻木而自行终止治疗，停药后症状均自行消失。治疗组和对照组的不良反应发生率分别为18.75%（15/80）和22.50%（18/80），比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

消化性溃疡的发病机制非常复杂，正常情况下胃、十二指肠黏膜具有一系列的防御和修复机制，当损害因素与防卫因素失衡才可能发生胃酸、胃蛋白酶侵蚀黏膜屏障而导致溃疡的形成。近年来的研究表明幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃、十二指肠黏膜屏障从而导致消化性溃疡发病的最常见病因，少数特殊情况下过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致消化性溃疡的发生。幽门螺杆菌感染导致消化性溃疡的确切机制尚未完全明确，其中十二指肠球部酸负荷增加是十二指肠溃疡发病的重要环节。十二指肠球部酸负荷增加的原因与幽门螺杆菌密切相关，目前认为Hp感染后引起慢性胃窦炎，Hp感染直接或间接作用于胃窦D、G细胞，削弱了胃酸分泌的负反馈调节，从而导致餐后胃酸分泌增加。幽门螺杆菌只能在胃上皮组织定植，在十二指肠球部存活的幽门螺杆菌只有当十二指肠球部发生胃上皮化生才能定植下来，而据认为十二指肠球部的胃上皮化生是十二指肠对酸负荷的一种代偿反应。胆酸对幽门螺杆菌生长具有强烈的抑制作用，十二指肠球部酸负荷增加时酸可使结合胆酸沉淀，从而有利于幽门螺杆菌在十二指肠球部生长，定植在十二指肠球部的幽门螺杆菌引起十二指肠炎症，炎症削弱了十二指肠球部的黏膜防御和修复功能，炎症也导致十二指肠黏膜分泌碳酸氢盐减少，间接增加十二指肠的酸负荷，在胃酸和胃蛋白酶的侵蚀下最终导致十二指肠溃疡的形成。对幽门螺杆菌引起胃溃疡的机制一般认为与Hp感染引起的胃黏膜炎症削弱了胃黏膜的屏障功能相关[5]。理想的Hp根除疗法Hp根除率在90%以上，且患者依从性好、不良反应少、药物价廉，即使根治失败也不增加Hp对抗菌药物的耐药性。中华医学会消化病学分会Hp学组2007年在庐山召开“第三次全国幽门螺杆菌感染共识会议”，提出并发表了《第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告》，对Hp感染的诊断、治疗指征和治疗方案作出了具体说明。自推荐Hp治疗方案以来，根除Hp的三联、四联方案在临床上广泛应用，初始阶段也取得了较高的Hp根治率，但随着Hp对抗生素耐药率的不断上升，Hp的根治率逐渐下降，以至于目前传统三联治疗方案的Hp根除率在80%以下。多项临床研究显示Hp对阿莫西林及呋喃唑酮耐药率低，特别是呋喃唑酮抗Hp作用强，不易产生耐药性[3]。有关资料显示，我国Hp对抗菌药物的耐药率分别为：对甲硝唑，50%～100%（平均73.3%）；对克拉霉素，0～40%（平均23.9%）；对阿莫西林，0～2.7%。喹诺酮类药物因已广泛用于一线治疗Hp，故Hp对此类药物的耐药率也有所上升，其中对左氧氟沙星的耐药率达20%～30%。体外抑菌试验显示，在78株Hp菌株中，对甲硝唑耐药的有72株，6株敏感，耐药率为92.31%；对克拉霉素耐药的有13株，65株敏感，耐药率为16.67%；对呋喃唑酮耐药的有2株，76株敏感，耐药率为2.56%；对阿莫西林耐药的有1株，77株敏感，耐药率为1.28%。流行学研究提示，随着人群中Hp对克拉霉素耐药的加重，以克拉霉素为基础的Hp常规根除方案有效率有所下降，同样甲硝唑耐药使以含有甲硝唑的常规Hp根除方案有效率有所下降，因此需要探索新的联合治疗方案来提高根除率。

近年来根除Hp的序贯疗法在国内外已有不少报道，在临床上也得到了应用，并取得了很好的疗效[6-8]。序贯疗法是意大利de Francesco等发明的Hp根除新方案，具体用药方法为前5 d服用PPI和阿莫西林，后5 d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三联方案，其疗效基本不受Hp对克拉霉素耐药和患者吸咽的影响，目前在意大利序贯疗法已被应用于临床，作为根除Hp的一线治疗方案。序贯疗法的原理为阿莫西林在前5 d的诱导期不仅本身能够杀灭Hp，而且还能减小患者的细菌负荷量，从而提高了细菌对后续药物的敏感性，同时该方案利用了阿莫西林可以破坏细菌的细胞壁的特点，防止形成克拉霉素泵出通道（该通道能够快速将药物泵出细菌体外），通过前半疗程服用阿莫西林破坏细菌细胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，由此提高后半疗程使用的克拉霉素的疗效，从而有效防止克拉霉素继发性耐药的产生。多项国外研究发现，序贯疗法的Hp根除率达到90%以上。2013年7月刊发在《Alimentary pharmacology & therapeutics》杂志上的一项最新研究显示，基于多种药物联合的2周高剂量混杂疗法，结合升高胃内pH值，可作为高效根除幽门螺杆菌的一线治疗方法。来自哥伦比亚的研究者进行了一项开放标签、初步的单中心前瞻性研究。研究共纳入122例患者，其中118例完成了研究。参试者接受15 d的治疗方案，最初5 d使用兰索拉唑30 mg/次，2次/d，阿莫西林1 g/次，2次/d，和甲硝唑500 mg/次，3次/d；第6～10天：兰索拉唑30 mg/次，4次/d和甲硝唑500 mg/次，3次/d；第11～15天：兰索拉唑30 mg/次，2次/d，克拉霉素500 mg/次，2次/d和甲硝唑500 mg/次，3次/d。每位参试者治疗前均接受了内镜检查，并在治疗后至少4周的随访期接受第二次内镜检查。通过幽门螺杆菌根除率来判断治疗成功率，完成治疗分析≥95%为成功。在治疗前和治疗后取活检进行组织学评价和快速尿素酶试验。结果显示，在完成治疗分析中（PP），混杂疗法的幽门螺杆菌的根除率为94%（95%可信区间，90%-98.3%），在意向治疗分析（ITT）中为91%（86%-96%）。治疗的依从性为96%（113例）。该试验充分利用了序贯疗法和多种抗生素高剂量应用的优势，达到幽门螺杆菌根除的目的。国内多项临床研究也显示10 d序贯疗法Hp根除率均在90%以上[9-11]，疗效明显优于传统三联方案，但10 d和14 d序贯疗法的疗效无显著差异[12]。

PPI无耐药问题，但第一代PPI如奥美拉唑、泮托拉唑起效时间慢，需在服药后2～3 d，需多次服药才能达到最大抑酸效应，抑酸效应也难以维持24 h，即使每日2次给药，夜间仍存在胃酸反跳现象。本试验选用的雷贝拉唑是一种新型PPI，具有高解离常数（PK），活化速度快，与质子泵的结合靶点最多，这两点直接影响雷贝拉唑的起效时间和持久性，故具有快速、强效、持久的抑酸作用，雷贝拉唑钠在全天24 h尤其夜间抑酸效应持久稳定，为抗生素杀灭Hp提供了有利条件。除此以外，雷贝拉唑还具有比其他PPI更强的抗菌活性和抑制Hp尿素酶的活性[13-14]。口服20 mg雷贝拉唑后很快被活化，在1小时内就发挥药物效应，血药浓度在用药后3.1 h达到峰值，本药较奥美拉唑抑制H+-K+-ATP酶和胃酸分泌的效果更明显。家兔胃腺体外研究表明，本药可抑制二丁酰环磷酸腺苷（cAMP）引起的胃酸分泌。对留置胃瘘管的犬由组胺、五肽胃泌素引起的胃酸分泌，大鼠的基础胃酸分泌及组胺引起的胃酸分泌均有强大的抑制作用。在口服雷贝拉唑10～40 mg/d的剂量范围内，血药浓度峰值和曲线下面积与剂量呈线性关系，雷贝拉唑对胃酸分泌的抑制作用随剂量增加可轻微增强，口服20 mg/d其绝对生物利用度约为52%，重复用药后生物利用度不升高。本药主要经肝脏代谢，血浆蛋白结合率为94.8%～97.5%，大多数质子泵抑制剂都会被肝脏的CYP2和CYP3A4充分代谢，其代谢过程可以被其他经此两种酶代谢的药物所抑制，而雷贝拉唑主要经非酶途径代谢为雷贝拉唑硫醚，是受CYP2C19相关的多态性影响最小的质子泵抑制剂，因而雷贝拉唑与奥美拉唑等其他质子泵抑制剂相比，药物间相互作用更少，服用更为安全，而且无明显个体差异[15]。体外实验还显示雷贝拉唑本身具有较强的抗菌作用，在抗幽门螺旋杆菌方面比奥美拉唑和兰索拉唑有更强的活性，其可在几个位点直接攻击幽门螺杆菌，并可非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的脲酶。本试验中使用的呋喃唑酮在抗Hp的同时还可促进溃疡愈合[16]，其原理为抑制体内单胺氧化酶活性，提高脑和胃十二指肠内的单胺递质，特别是多巴胺（DA）的活性，可抑制胃酸分泌、抑制胃运动及扩张胃血管，达到胃黏膜保护的作用。

本试验观察到雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮组成的10 d序贯治疗方案较奥美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮组成的三联10 d治疗方案更加能有效根除Hp，取得了很高的Hp根除率，促进溃疡愈合，起效快，治疗效果佳，个体差异小，不良反应发生率低，患者依从性好，值得在临床上推广应用。

[1] Jankowski J.Helicobacter pylori infection and gastric cancer[J].BMJ，1991，302（11）：1534.

[2] Dixon M F.Pathophysiology of Helicobacter pylori infection[J].Scand J Gastroentero Suppl，1994，201（1）：7-10.

[3]陈灏珠.实用内科学[M].第12版.北京：人民卫生出版社，2007：1866-1877.

[4]中华医学会消化病学分会.幽门螺杆菌若干临床方面的共识意见（2007.江西庐山）[J].中华内科杂志，2008，47（4）：346-349.

[5]陆再英，钟南山.内科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2009：387-395.

[6]谢昆华，张培东，唐尚伟，等.序贯疗法根除幽门螺杆菌感染的临床研究[J].中国医学创新，2011，8（3）：27-28.

[7]张秀刚，王祥，郑国启，等.序贯疗法治疗幽门螺杆菌的临床研究[J].中国医学创新，2011，8（9）：45-46.

[8]庞伟.序贯疗法根治幽门螺杆菌的疗效观察[J].中外医学研究，2013，11（32）：69-70.

[9]童锦禄，冉志华，沈骏，等.10天序贯疗法与标准三联疗法治疗幽门螺杆菌感染荟萃分析[J].胃肠医学和肝病学杂志，2008，17 （2）：106-109.

[10]杨奕，张萍，黄志芬，等.序贯疗法与三联疗法治疗幽门螺杆菌感染的疗效比较[J].中国医学创新，2011，8（28）：47-48.

[11]向福友.序贯疗法与标准三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性胃溃疡临床效果对比观察[J].中外医学研究，2013，11（26）：14-15.

[12]陈羽，吴礼浩，何兴祥.中国序贯疗法与三联疗法治疗幽门螺杆菌感染荟萃分析[J].世界华人消化杂志，2009，17（32）：3365-3369.

[13] Hirai M，Azuma T，Ito S，et al.A proton pump inhibitor，E3810，has antibacterial activity through binding toHelicobacter pylori[J]. Journal of Gastroenterology，1995，30（4）：461-464.

[14] Park J B，Imamura L，Kobashi K.Kinectic studies of helicobacter pylori urease inhibition by a novel proton pump inhibitor，rabeprazole[J].Biol Pharm Bull，1996，19（2）：182-187.

[15]全国多中心合作组，林三仁.雷贝拉唑对消化性溃疡症状的治疗作用及其安全性研究——全国29个省市的多中心开放试验[J].临床内科杂志，2004，21（2）：86-87.

[16]孟亚平.雷贝拉唑短程四联疗法根治幽门螺杆菌临床观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2009，12（8）：1259-1260.

Efficacy Evaluation of Rabeprazole-based Sequential Therapy in Helicobacter Pylori Eradication/

MENG Ya-ping.//Medical Innovation of China，2015，12（29）：069-073

Objective：To compare the efficacy and safety of Rabeprazole-based 10-days sequential therapy including Rabeprazole，Amoxicillin，Clarithromycin，Furazolidone，with 10-days standard triple therapy including Omeprazole，Amoxicillin，Furazolidone in Helicobacter pylori.eradication.Method：A total of 160 Helicobacter pylori patients with infection in active peptic ulcer were recruited and randomly assigned into the treatment group and the control group，80 cases in each group.The treatment group（sequential therapy） was implemented with RA program which included orally taking Rabeprazole 10 mg per time，Amoxicillin 1000 mg per time，twice per day in the first five days，after the five days，the treatment group was implemented with RCF program which included orally taking Rabeprazole 10 mg per time，Clarithromycin 500 mg per time，Furazolidone 100 mg per time，twice per day for five days，then the treatment group was given Rabeprazole 10 mg once per day for three weeks.The control group（standard triple therapy） was implemented with OAF program which included orally taking Omeprazole 20 mg twice per day，Amoxicillin 1000 mg twice per day，Furazolidone 100 mg twice per day for 10 days，then the control group was given Omeprazole 20 mg，once per day for three weeks.Four weeks after the completion of treatment，the efficacy and safety were evaluated by gastroscopy，rapid urease test and14C urea breath test were determined for Helicobacter pylori.Result：A total of 156 patients completed the treatment.With intention-to-treat（ITT） analysis，the Helicobacter pylori eradication rate in the treatment group was 92.50%（74/80），which was significantly higher than 78.75%（63/80） of the control group，the difference was statistically significant（ χ2=19.262，P＜0.01）.With per protocol（PP） analysis，the Helicobacter pylori eradication rate in the treatment group was 94.87%（74/78），which was significantly higher than 80.77%（63/78） of the control group，the difference was statistically significant（ χ2=15.566，P＜0.01）.The incidence of adverse reaction rates of the treatment group and the control group were 18.75% （15/80） and 22.50%（18/80） respectively，there was no statistically significant difference（P＞0.05）.Conclusion：The 10-days sequential therapy including Rabeprazole，Amoxicillin，Clarithromycin，Furazolidone is more effective than 10-days standard triple therapy including Omeprazole，Amoxicillin，Furazolidone in eradicating Helicobacter pylori，can achieve a very high rate of Helicobacter pylori eradication and good curative effect.The individual difference is small，the incidence of adverse reaction is low，the patients’ compliance is good，it is worthy to be popularized in clinic.

Helicobacter pylori； Sequential therapy； Standard triple therapy； Rabeprazole； Omeprazole

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.021

2015-03-18） （本文编辑：欧丽）

①江苏省东台市三仓人民医院 江苏 东台 224231

孟亚平

First-author’s address： Dongtai Sancang People’s Hospital，Dongtai 224231，China