透皮给药系统在镇痛治疗中的临床应用和治疗进展

袁梦玮，屈云

近年来透皮给药系统以其无需针刺、避免了胃肠道反应、提高了生物利用度等优势被广泛研究。而为了保证镇痛治疗的持续性和有效性，出现了采用透皮给药系统促进止痛药物经皮吸收的新型方法。本文对直流电离子导入技术和超声透皮给药技术促进镇痛药物经皮吸收展开论述，探讨这些技术的安全性和有效性，以及影响药物渗透吸收的因素。 传统镇痛常以口服非甾体类抗炎药、局部外用药物或者静脉滴注镇痛药物为主，但分别面临胃肠道反应、镇痛效果有限以及镇痛效果不持续等问题。透皮给药系统(transdermal drugdelivery system, TDDS)是指药物以一定的速率通过皮肤,经毛细血管吸收进入体循环而产生疗效的一类给药系统。与口服给药相比，透皮给药系统由于避免了胃肠道反应和肝脏的首过效应，从而取得了技术上卓越的进步[1]。目前主要是直流电离子导入技术和超声透皮给药技术用于镇痛药物透皮吸收[2]。直流电离子导入技术通过低密度电流转运带电离子促进药物渗透，其优势是可以调节电流控制药物导入速率[3]。超声透皮给药技术通过诱导脂质双分子层结构紊乱促进药物经皮渗透[4]，其优势是适用范围广泛，带电离子、非离子化合物、大分子或小分子药物均可被透入皮肤。现就两者在临床中的镇痛效果、安全性等方面展开论述。

1 直流电离子导入

直流电离子导入是一种利用低密度电流转运带电离子的技术[2]。直流电离子的优势在于可以随着电流的变化控制药物导入的速率，利于患者自行选择镇痛药物释放的时间和剂量[3]。直流电离子导入的镇痛药物常使用麻醉药或者抗炎止痛药，现分别论述。

1.1 麻醉药物导入 作为新兴的麻醉药导入技术，直流电离子导入能够保证充分的止痛效果。据报道，直流电离子导入芬太尼与经静脉注射途径给药的药代动力学类似[5]。并且直流电离子导入麻醉药的止痛效果更加充分和持续。止痛剂导入中断常造成不充分的术后镇痛。Panchal等[6]发现，与接受静脉注射吗啡的患者相比，接受直流电离子导入的患者，总的止痛中断间隔时间相对较短，且解决系统相关不良事件所需的时间也较少。 提示直流电离子导入芬太尼可以为患者提供更加持续的镇痛治疗。直流电离子导入麻醉药物不仅镇痛效果显著，也是安全且可耐受的。Viscusi等[5]通过对3个临床试验的合并数据进行分析。这些试验比较直流电离子导入芬太尼和静脉滴注吗啡两种镇痛方法的有效性和安全性。在各年龄亚群、手术类型亚群和身体指数亚群中，直流电离子导入芬太尼和自控式静脉滴注吗啡疗效相当的条件下，两组间脱落率和不良事件发生率相似。提示直流电离子导入芬太尼在术后疼痛管理中安全且有效。Mattia等[7]在同样的临床试验中发现不论性别、麻醉状态和麻醉方式，大多数手术类型中直流电离子透皮导入芬太尼与自控式吗啡静脉滴注的具有相当的疗效的安全性。Minkowitz等[8]就4个临床试验中关于患者安全方面的合并数据进行分析。总共1288个患者中，有356个老年患者(>65岁)在术后接受直流电离子导入芬太尼镇痛。期间最常见的不良事件包括恶心、呕吐、发热、头痛、贫血、皮肤瘙痒和高血压。相对于65岁的患者，老年患者的不良事件发生率较低。应用直流电离子导入芬太尼后，局部反应的发生率为18.6%，这些局部反应普遍是轻中度的，还没有病例报告报道临床相关的呼吸衰竭发生。这些结果说明直流电离子导入芬太尼是安全的镇痛技术，每个年龄亚群的患者对其都可耐受。为了提高直流电离子导入麻醉药物的效率，还有多种方法促进麻醉药物吸收和渗透。通过直流电离子导入利多卡因后，很少能测量到腓肠肌下深度5mm的利多卡因。于是提出假设，可能是由于化合物中缺乏肾上腺素。因为肾上腺素作为一种血管收缩剂能够使药物穿过毛细血管到达深部组织。通过临床试验发现利多卡因中添加肾上腺素后经直流电离子导入就能使药物达到腓肠肌组织深部5mm处[9]。直流电离子导入的优势不仅体现在疗效方面。在有限的治疗时间内，直流电离子导入芬太尼能够使分步成本效益最小化，是一种成本效益较高的方法[10]。 患者、护理人员和理疗师对直流电透皮芬太尼整体便捷性的有利报道要比自控式静脉滴注吗啡更多[11]。

1.2 抗炎止痛药导入 直流电离子导入非甾体类药物常用于缓解软组织炎症或损伤引起的疼痛。其中水杨酸制剂因其脂溶性较小，易在直流电离子作用下由皮肤导入皮下静脉[12]。提示水杨酸制剂更适合应用在临床治疗。但为了进一步明确直流电离子导入水杨酸在治疗软组织疾病中的临床疗效是否优于传统康复治疗。Costa等[13]对一个15岁患有慢性足底筋膜炎的女性足球运动员进行病案分析，让她接受了直流电离子导入水杨酸的治疗以及康复治疗、超声、绷带包扎等常规治疗，并且在6周后恢复全部活动。在随后2个月的随访中并未发现之前的症状有所反复。提示直流电离子导入能够促进软组织恢复的速度。并且直流电离子导入水杨酸还可以有效缓解肌肉痛，通过对患有斜方肌筋膜炎的患者进行临床研究发现，不论是常规的物理治疗或是在此基础上联合直流电离子导入的治疗都能减缓疼痛、提高肌肉活动，但接受了联合治疗的患者比单纯接受物理治疗的患者疼痛阈值增高的更明显。 对运动引起的急性软组织损伤，直流电离子导入水杨酸能够缓解疼痛，降低水肿程度，较单独传统物理治疗更快速地恢复功能活动[14]。直流电离子导入水杨酸药物可治疗多种软组织疼痛并促进功能恢复，但随机对照的临床试验较少，多为个案分析，还需要样本含量较大的临床试验进行验证。

综上所述，直流电离子导入麻醉药或非甾体类抗炎药可在保证安全的基础上提供更显著的镇痛效果，且经成本效益高，患者满意度高。直流电离子可作为新兴镇痛技术应用于临床中。

2 超声透皮给药

超声透皮给药技术利用超声的空化作用，使气泡形成振动破裂，诱导角质层脂质双分子层的紊乱，从而促进药物渗透[4]。当物理治疗师发现利用超声探头将抗炎镇痛药物按摩入皮肤可提高疗效时，超声作为提高皮肤渗透性方法被广泛承认[15]。常采用的频率范围是20～16MHz，声强为14W/cm2[16-17]。

2.1 超声透皮给药的临床应用 与仅利用热效应镇痛的传统超声相比，超声促进药物经皮渗透疗效更加显著。通过双盲、安慰剂对照的临床试验，对超声经皮透入吲哚美辛缓解颞下颌关节疼痛的作用效果进行研究。患有颞下颌关节痛的受试者接受患处15min的超声按摩(频率1.0MHz，超声密度0.8～1.5W/cm2的持续输出)。试验组经皮透入浓度为1%的吲哚美辛乳膏，而对照组仅以安慰剂乳膏作为导电介质。结果发现试验组治疗后视觉模拟评分(visual analogue scales，VAS)显著降低，压痛阈值(pressure pain threshold，PPT)显著增高，而对照组没有出现上述结果[18]。提示超声经皮透入吲哚美辛对缓解颞下颌关节疼痛有显著的止痛效果。但超声的促渗能力在实际临床应用中是否优于被动渗透(药物直接涂抹于患处外用，没有促渗技术的应用)还需要进一步验证。Kim等[19]为明确超声的促渗效果，于急诊科对5～10岁的儿童进行随机对照临床试验，这些患儿在进行静脉滴注之前接受超声经皮透入5%的利多卡因和5%丙胺卡因基盐(eutectic mixture of local anesthetics, EMLA)或伪透入EMLA。结果发现，接受超声经皮给药的患儿，因静脉注射所致疼痛的程度明显低于接受超声伪透入的患儿。提示超声经皮透入EMLA可有效缓解疼痛并提高患者满意度。Stowell等[20]也发现，采用超声经皮透入麻醉药可有效缓解全血献血时因静脉切开术所致的疼痛；提示在成人静脉切开术中，超声经皮透入麻醉药能够有效镇痛。超声透皮给药技术常将非甾体类抗炎药物用于镇痛治疗，如双氯酚酸钠用于缓解关节痛或和腕管综合征[21-22]；布洛芬用于治疗膝关节等疾病的疼痛和炎症[21]；酮洛芬用于治疗膝关节和颞下颌关节的疼痛[23]；酮洛酸用于术后镇痛及抗炎[24]；尼美舒利用于缓解急性疼痛，如骨性关节炎等[25]。

2.2 超声药物透入的安全性 在一定的频率和声强范围内，超声透皮给药治疗是安全且可耐受的。Annabel等[26]进行了双盲的随机对照试验，观察频率为36kHz的脉冲超声在5min内强度由1.57W/cm2至3.50W/cm2变化时人体的反应。结果发现，在所有的受试者中，没有出现明显的疼痛，超声组的受试者治疗即刻出现皮疹，但1天后仅有3例皮疹没有消退。最常见的不良反应是耳鸣。并未发现皮肤温度和厚度有明显的增加。超声作用后即刻就出现了皮肤电容增加，与超声强度无关。提示人体可以耐受治疗性超声的应用。

2.3 超声透皮给药的新进展 为了进一步提高超声药物透皮给药技术促进皮肤渗透性的效果， Ebrahimi等[27]比较不同模式的超声经皮透入利多卡因的镇痛效果，发现脉冲式超声经皮透入利多卡因的镇痛效果优于连续式超声的作用。提示脉冲式超声的机械性能有利于超声的促渗作用。Schoellhammer等[28]提出假设，同时应用两种差异较大的超声频率(20kHz和3MHz)可以提高超声的作用效果。通过经猪皮透入葡萄糖和胰岛素试验发现，与单独接受低频超声作用相比，猪皮标本在经过2～6min的双频超声作用后，局部透皮面积更大。最大的局部透皮面积超过了治疗区面积的27%。提示双频超声是一种新型且可行的方法，能减少超声作用时间、减少超声作用后药物透皮吸收的延长时间，并提高皮肤整体的渗透性。为了进一步对双频超声透皮给药技术的适用范围和安全性进行研究，Schoellhammer[29]将这一停留在离体试验的治疗应用于体内试验中。双频超声采用20kHz和1MHz的波长同时作用于皮肤。在同时减少必要治疗时间的条件下，无论是离体试验或体内试验，与单独应用20kHz的超声治疗相比，双频超声都显著提高了局部导入区域的面积和皮肤渗透性，并且皮肤破坏程度与20kHz超声作用相当。而频率为20kHz的超声是被美国食品药物管理局所批准的治疗模式以往关于双频超声促进药物经皮渗透的研究为进一步提高疗效提供契机，但其效果还需要通过临床试验加以验证。

综上所述，超声透皮给药技术的镇痛作用显著，安全且可耐受。通过优化超声参数还可以进一步完善其促渗效果。

3 小结

透皮给药系统以其无需针刺、便捷等优势在镇痛治疗中的作用越来越重要。不同的透皮给药技术，以其不同的作用机理促进镇痛药物经皮吸收。这些有效且安全的止痛技术，为临床上术后镇痛和慢性软组织镇痛提供了有利的选择和前景。直流电离子导入最大的优点是调节电流变化控制药物导入量的速率。但直流电不能将其效应控制在角质层范围内，如果电流过大就会造成皮肤刺激和疼痛[30]。直流电离子导入技术因安全性限制了电流对导入速率的进一步提高。并且直流电离子导入技术促进药物渗透的原理是利用低密度电流转运带电离子的技术[2]，仅能促进离子化合物的经皮导入。直流电离子导入技术并非通过改变皮肤属性促进药物渗透，所以大分子药物很难透入皮肤。为了提高直流电离子促渗能力，常将其与其它促渗技术相结合[31]。超声透皮给药技术主要是通过空化作用，诱导角质层中脂质双分子层结构紊乱，最终提高皮肤渗透性[4]。超声透皮给药通过改变皮肤属性促进药物渗透，这有利于提高药物渗透的效率，适合大分子药物渗透入皮肤，但就安全性的考量还需要控制和优化频率和声强。在促进镇痛药物经皮吸收方面，直流电离子导入和超声透皮给药是主要的两种技术，两者具有各自的优势和不足，都存在提高促渗能力和安全性之间的矛盾。未来还需要进一步优化两者技术参数，或者通过尝试不同技术相结合提高促渗效果。

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