肝癌切除术后复发的危险因素分析

林志东，唐丹，朱耿隆，洪晓鹏，陈东，张百萌(中山大学附属第五医院，广东珠海59000;中山大学附属第一医院)

肝癌切除术后复发的危险因素分析

林志东1，唐丹1，朱耿隆1，洪晓鹏1，陈东2，张百萌1
(1中山大学附属第五医院，广东珠海519000;2中山大学附属第一医院)

摘要:目的分析肝癌切除术后复发的危险因素。方法选取87例肝癌行肝切除术患者，观察术后肝癌复发

情况;收集患者临床资料，应用Cox回归模型分析肝癌切除术后复发的危险因素。结果87例患者术后中位随访时间36个月，肝癌复发29例(33.3%)。Cox回归分析显示，术前甲胎蛋白异质体L3≥10%、大结节型肝硬化、肿瘤数目＞3个、肿瘤最大直径＞5 cm、门静脉和(或)肝静脉癌栓及术后HBV-DNA数量级升高与肝癌术后复发密切相关(P均＜0.05)。结论肝癌切除术后复发的危险因素有术前甲胎蛋白异质体L3≥10%、大结节型肝硬化、肿瘤数目＞3个、肿瘤最大直径＞5 cm、门静脉和(或)肝静脉癌栓及术后HBV-DNA数量级升高。

关键词:肝细胞癌;乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸;肿瘤复发;围手术期

Risk factors for recurrence of primary liver cancer after hepatectomy

LIN Zhi-dong1，TANGdan，ZHU Geng-long，HONG Xiao-peng，CHENdong，ZHANG Bai-meng
(1 The Fifth Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University，Zhuhai 519000，China)

Abstract:Objective To analyze the risk factors for the recurrence of primary liver cancer after hepatectomy.Methods A total of 87 cases of patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatectomy were selected and the recurrence was observed.Cox regression analysis was used to analyze the risk factors for postoperative recurrence.Results Themedian follow-up of 87 patients was 36months and the recurrence rate was 33.3%(29 cases).Cox regression analysis revealed that preoperative AFP-L3%≥10%，macronodular cirrhosis，the number of tumor＞3，themaximaldiameter of tumor＞5 cm，hepatic veins or portal vein tumor thrombus and the elevated levels of HBV-DNA were independent risk factors for postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma(all P＜0.05).Conclusions The independent risk factor for the postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma are AFP-L3%≥10%，macronodular cirrhosis，the number of tumor ＞3，themaximaldiameter of tumor＞5 cm，hepatic veins or portal vein tumor thrombus and the elevated levels of HBVDNA.

Key words:hepatocellular carcinoma; hepatitis B virusdeoxyribonucleic acid; neoplasm recurrence; perioperative period

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一［1］。手术切除是治疗原发性肝癌的有效方法，但术后复发率较高。本研究对87例行肝癌切除术患者的临床资料进行回顾性分析，探讨肝癌切除术后复发的危险因素。

1　临床资料

1.1基本资料选择2008年10月～2014年12月于中山大学附属第五医院择期行肝癌切除术的患者87例，其中男73例、女14例，年龄28～79岁、中位年龄51岁。均经术后病理证实为肝细胞癌。术前肝功能Child-Pugh分级均为A级或B级，未接受经导管动脉化疗栓塞、放化疗，未服用抗病毒药物。排除标准:术前合并肺炎、腹膜炎、尿路感染;围手术期因胆漏、感染性休克、急性肝功能衰竭、肝肾综合征、肝性脑病等并发症而死亡;术中肿瘤无法切除而放弃手术;因肝癌破裂出血而急诊行手术治疗;肿瘤复发行2次手术。患者均行肝部分切除术。

1.2资料采集

1.2.1术前资料性别、年龄、肝功能Child-Pugh

分级; HBsAg、血清甲胎蛋白异质体L3(AFP-L3)水平;术前及术后第3天检测血清HBV-DNA水平，手术前后HBV-DNA载量在同一数量级为一致，术前HBV-DNA低于最低检出限(500 IU/mL)、术后出现可测量值或术后HBV-DNA载量较术前增加≥1个数量级［2］为升高。

1.2.2手术资料出血量、输血情况、肝门阻断时间、肿瘤最大直径、肿瘤数目、肝静脉和(或)门静脉癌栓情况、肝硬化程度(最大硬化结节直径＜0.4 cm为小结节型肝硬化，≥0.4 cm为大结节型肝硬化)［5］。

1.2.3术后资料①病理检查结果:肿瘤病理类型、组织学分化程度、血管侵犯、切缘情况、肝静脉和(或)门静脉癌栓情况等;②术后恢复情况:腹水情况、是否存在二次手术、有无肝肾综合征出现、有无肝性脑病等。

1.2.4复发情况患者出院后以门诊或电话的方式随访，术后6个月每月复查1次肝脏CT或B超、肝功能、AFP-L3及胸部X线检查，6个月至2年每3个月复查1次，2年后每6个月复查1次。以术后复发或死亡为终点，复发标准以影像学诊断为准，如超声、CT、MRI、肝动脉造影、胸片、PET检查阳性等，单纯AFP-L3升高不作为复发的诊断标准。

1.3统计学方法采用SPSS19.0统计软件。计量资料以珋x±s表示，采用t检验;计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。对有统计学意义的因素进行赋值，进一步采用Cox多因素回归分析影响术后复发的有关危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1复发情况所有病例随访至2015年1月，中位随访时间36个月(1～74个月)，随访期间复发29例(33.3%)。

2.2围手术期HBV-DNA变化预测肝癌切除术后复发的价值Cox回归分析显示，术前AFP-L3≥10%、大结节型肝硬化、肿瘤数目＞3个、肿瘤最大直径＞5 cm、门静脉和(或)肝静脉癌栓及术后HBV-DNA升高是肝癌术后复发的独立危险因素(P均＜0.05)。见表1。

表1　影响肝癌肝切除术后复发的多因素Cox回归分析

3　讨论

研究显示，术前HBV-DNA水平与肝癌切除术后患者的生存率相关，肝癌切除术可能引起HBV再激活［3～5］，HBV发生数量级变化，导致患者术后肝硬化加重，肝癌复发率及转移率增高。但术后HBV-DNA数量级升高对肝癌切除术后复发有无影响少见报道。本研究显示，术后HBV-DNA数量级升高是肝癌术后复发的独立危险因素。与以往研究结论相符合。谭友文等［6］研究显示，复发或转移率随着HBV-DNA水平的上升而增加，特别是HBV-DNA水平达到或高于105copies/mL时，原发性肝癌术后的复发率较高。其原因可能是由于HBV复制加剧，在术后较长时间内反复引起肝脏损伤—修复循环，从而诱导肝硬化不断发展，而肝硬化是肝癌术后复发的惟一独立危险因素［7，8］;也可能是因为HBV再次诱发和启动体内的癌变机制造成肝癌的复发等［9］。另外，miR-122和miR-22是HBV特异性miRNAs中的两类分子，其表达的高低与HBV-DNA水平有关。有研究显示，术后miR-122和miR-22在乙肝肝癌患者血清中表达上调与肝癌复发转移率高和预后差密切相关［10］。这也提示术后HBV-DNA数量级升高对肝癌肝切除术后复发具有一定的预测价值。尽管如此，由于术后HBV再激活在短期内并不会加重肝功能损伤，术后抗病毒治疗对患者的近期肝功能恢复也并无明显促进作用［3，4］，因此研究中的患者均未在围手术期进行抗病毒治疗。但根据研究结果，对于HBV相关性肝癌，术后远期抗病毒治疗具有一定的临床意义。

肝癌切除术后的复发与多种因素有关。既往研究显示，肿瘤直径是预测肝癌微血管侵犯的独立因素，而微血管侵犯是预测肝癌患者术后早期复发的独立危险因素［11，12］;肝癌患者术前的肿瘤数目及脉管内癌栓是影响肝癌术后早期复发的重要因素［13］; AFP-L3在肝癌的早期诊断方面

较AFP具有更高的特异性，且可以作为HCC的独立预后指标［14］，AFP-L3阳性患者肿瘤多处于进展期，容易发生早期转移，预后不良的肝癌患者AFP-L3的阳性率更高［15］。本研究结果显示，术前AFP-L3≥10%、大结节型肝硬化、肿瘤数目＞3个、肿瘤最大直径＞5 cm、门静脉和(或)肝静脉癌栓是肝癌术后复发的独立危险因素，与以往文献报道相符。本研究中单因素相关性分析显示，HBsAg表达情况、肝硬化类型与术后复发具有相关性。与阎涛等［7］的研究结果类似，均提示乙肝基础上的肝硬化程度是影响肝癌术后总生存的影响因素。单因素相关性分析显示性别差异与术后复发率相关，其原因可能与女性HBV携带率低于男性有关;但Cox回归分析并未得出相应结论，除与干扰因素有关之外，尚需进一步研究。有研究认为，术前肝功能Child-Pugh分级、切缘阳性等因素与肝癌切除术后生存率有关。但本研究中Cox回归分析并未得出相应结论，其原因可能包括:①样本数不够多，随访时间不够长，各因素之间可能存在相互干扰;②本研究选取的统计方法为Cox多因素回归分析，未排除相关影响因素。

综上所述，围手术期HBV-DNA数量级升高是影响肝癌切除术后复发的独立危险因素，对于HBV相关性肝癌，术后远期抗病毒治疗具有一定的临床意义。

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收稿日期:( 2015-01-18)

通信作者简介:朱耿隆(1979-)，男，主治医师。研究方向为肝胆胰外科疾病的诊断及治疗。E-mail: 25439850@ qq.com

作者简介:第一林志东(1977-)，男，主治医师。研究方向为肝胆、乳腺、甲状腺疾病的诊断及治疗。E-mail: 2528894435@ qq.com

基金项目:广东省自然科学基金博士科研启动项目(10451008901004816)。

文章编号:1002-266X(2015)34-0016-03

文献标志码:A

中图分类号:R735.7

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.006