一种罕见的运动神经元病：远端型脊肌萎缩症(附1例报道)

刘璐　李承晏

430060　武汉大学人民医院神经内科[刘璐(硕士研究生)　李承晏(通信作者)]



一种罕见的运动神经元病：远端型脊肌萎缩症(附1例报道)

刘璐李承晏

430060武汉大学人民医院神经内科[刘璐(硕士研究生)李承晏(通信作者)]

【摘要】目的探讨远端型脊肌萎缩症(Distal spinal muscular atrophy,dSMA)的临床特征及诊断。 方法对1例双下肢远端肌无力伴萎缩的患者进行临床、实验室、电生理、影像学检查。 结果患者幼年起病，表现为对称性双下肢无力，病情缓慢进行性加重，逐渐出现双下肢远端对称性肌肉萎缩，血清肌酶基本正常，电生理检查提示四肢神经源性损害，感觉、运动神经传导正常。结论远端型脊肌萎缩症的临床特征与腓骨肌萎缩症、运动神经元病极为类似，实验室、电生理检查及基因检测有助于疾病的诊断。

【关键词】下运动神经元病远端型脊肌萎缩症

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.017

远端型脊肌萎缩(Distal spinal muscular atrophy,dSMA)是脊肌萎缩症的一个亚型，主要表现为肢体远端肌肉缓慢进行性无力、萎缩，临床罕见，易与腓骨肌萎缩症、肌萎缩侧束硬化等疾病混淆，本研究报道1例伴锥体束征的远端型脊肌萎缩症患者，并结合文献探讨其特殊的临床表现、诊断及鉴别诊断。

1临床资料

患者，男，60岁，以双下肢缓慢进行性无力、萎缩55年入院。

患者诉自记事起(约5岁)便发现自己小腿纤细，从小跑步、跳高等体育项目成绩均较同龄人差，行走费力，双脚及拇趾背屈力弱，偶有双下肢“肉跳”。症状缓慢进行性加重，近10年来行走时大腿需抬高、双足内翻下垂，上肢力量不受影响。无肢体麻木、疼痛及感觉减退等症状，无二便障碍。为求进一步诊治遂来本院，门诊以“双下肢萎缩无力待查：腓骨肌萎缩症？”收入本科。

既往有肺结核病史，已愈，足月顺产，否认特殊药物、毒物接触史，无长期饮酒史。父母非近亲结婚，分别于37岁、30岁死于肺病(结核可能性大)，患者无其他兄弟姐妹及可联系亲属，其独子及独孙(2岁)均无类似表现。

入院查体：神志清楚，吐词清晰，高级皮层功能正常，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，直接及间接对光反射灵敏，眼球各向运动可，未见眼震，双侧鼻唇沟等称，伸舌居中，未见舌肌萎缩及纤颤，余颅神经检查(-)。双手大小鱼际肌、骨间肌对称性轻度萎缩，双上肢肌力5级，双侧肱二头肌、肱三头肌反射活跃，桡骨膜反射消失，双侧小腿肌肉及足趾背侧骨间肌萎缩明显，呈“鹤腿征”，近端肌力5级，远端肌力4级，足背屈肌力4级，拇趾背屈力3级，双下肢膝反射活跃，跟腱反射消失，四肢肌张力正常，左侧巴氏征可疑阳性，右侧病理征未引出，深浅感觉正常，共济运动可，行走时双足内翻垂足，跨阈步态。心律齐，未闻及病理性杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢不肿。

辅助检查：血清肌肉酶谱：天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、肌酸激酶同功酶(CKMB)均在正常范围，肌酸激酶(CK)轻度升高218 U/L(正常值24～170 U/L)；血沉37 mm/h(正常值0～15 mm/h),神经元特异性烯醇化酶20.32 ng/mL(正常值0～16.3 ng/mL),血清钙离子浓度2.06 mmol/L(正常值20.8～2.6 mmol/L)，血常规、大便常规、小便常规、肝肾功能、血糖、心电图等均未见明显异常。肌电图示四肢感觉运动神经传导均未见明显异常，双下肢胫骨前肌、股四头肌内侧头、双上肢第一骨间肌、左上肢指总神肌、肱二头肌可见少量异常自发活动，EMG呈广泛神经源性损害，前角细胞病变。头颅MRI未见异常，颈、胸、腰椎MRI除退行性病变外未见其他异常。诊断为远端型脊肌萎缩症，予以B族维生素、神经生长因子等治疗，1周后症状无明显好转、出院。

2讨论

1962年Martin-Sneesens等[1]首次报道了一种特殊类型的遗传性神经肌肉疾病，其特点是对称性的小腿肌肉无力和萎缩，进展缓慢，临床表现与腓骨肌萎缩症相似，不同的是该病不伴感觉障碍，神经电生理提示慢性失神经的特征性改变，但运动和感觉神经传导正常。Dyck、Buchthal等人[2-3]也相继报道了10例类似病例，当时认为是一种特殊类型的腓骨肌萎缩症(CMT脊髓型)，与CMT1和CMT2相区别。直到1971年McLeodhe和Prineas[4]对此类患者进行周围神经活检时未发现任何病理改变，证实该病非周围性神经病，而是由脊髓前角细胞病变所致，为一种特殊类型的下运动神经元病--脊肌萎缩症的远端型。随着近年来基因诊断技术的发展，目前已有17个致病基因得以发现证实[5-8]，这些基因分别在RNA代谢(IGHMBP2、SETX、GARS)、蛋白质折叠(HSPB1、HSPB8、BSCL2)及轴突运输(HSPB1、DYNC1H1、DCTN1)等过程中起着重要作用，上述基因突变或缺失选择性累及脊髓前角细胞，导致前角细胞变性坏死、胶质细胞增生而出现一系列临床症状。目前国内对本病的报道较少，且均为短篇病例报道[9-10]，未对该病进行总结归纳。

远端型脊肌萎缩症又称远端型遗传性运动神经病(distal heredirary motor neuropathy,dHMN)，是一种少见的由脊髓前角运动神经元退行性变引起的以肢体远端肌肉无力和萎缩为特征的神经系统遗传性疾病。目前，尚无其发病率的准确统计，Harding和Tomas[1]对262例表现为腓骨肌萎缩的患者的研究发现，其中远端型脊肌萎缩症占1/8，高于以前的报道(3%～6%)[2-3]。其临床特点：(1)发病年龄跨度大，婴幼儿、儿童、青少年及成年人均可发病；(2)慢性起病，病程缓慢进展，与ALS相比，对预期寿命无显著影响；(3)呈常染色体显性、常染色体隐性或X连锁隐性遗传，亦可散发，具有显著的临床与遗传异质性，即使同一致病基因突变在同一家系的成员中发病年龄和临床表现亦可完全不同；(4)dSMA主要表现为四肢远端肌肉无力和萎缩，腱反射减退或消失，无感觉障碍，下肢起病常见，58.2%患者为单侧起病，缓慢进展至对侧及双上肢，亦有以双上肢起病并局限于上肢受累的报道；(5)神经电生理检查是该病与CMT鉴别的关键，CMT患者常伴感觉障碍，CMT1型神经传导速度减慢，正中神经传导速度由正常50m/s减慢至38m/s以下，CMT2型运动神经传导速度可正常或轻度减慢，感觉传导速度减慢，而dSMA患者感觉和运动神经传导均正常，肌电图示前角损害特征，可予以鉴别; (6)肌肉和神经活检 dSMA患者肌肉活检示失神经改变，外周神经活检正常，而CMT1型神经活检为脱髓鞘改变，典型的可形成“洋葱球”样结构改变，CMT2型为轴索变性，但由于神经及肌肉活检创伤大、接受度低，且并非必要，因此不作为常规检测手段；(7)基因检测已有越来越多的致病基因被发现，尽管如此，仍有80%的患者致病基因难以明确[5]，对已知致病基因检测的方法不仅费时费力，且常得不到理想结果，因此目前多用于临床研究。

dSMA的诊断依赖于症状、体征、肌酶学、影像学、神经电生理及遗传分析等综合评价，去伪存真。根据特殊的临床特征及典型的神经电生理改变通常可明确诊断，条件及技术允许情况下，可进一步明确基因水平诊断。本例患者的临床表现和电生理结果与dSMA的特征相符，且无感觉障碍，神经传导并无异常可排除腓骨肌萎缩症，实验室及影像学检查亦不支持颈腰椎病及其他周围神经病，虽然患者肌酸激酶稍高于正常，但肌电图不支持肌病诊断，患者幼年起病，病程长达55年亦不支持考虑运动神经元病(ALS)。值得注意的是，该患者虽以下运动神经元受损为主要临床表现，但体检发现明确的椎体束症，这在以下运动神经元受累的dSMA中极为少见，国外报道不足4例，分别与SETX、BSCL2基因以及9q34、9q21.1-p12、4q34.3-q35.2位点突变有关[12、13]，国内也仅有1例报道，与MFN2基因相关[14]。遗憾的是，本例患者拒行基因检测，所以未能明确该患者是否存在上述基因的突变或有新的突变基因。

该病尚无有效治疗方法，主要预防为主，禁止近亲结婚，对于有明确家族史及明确致病基因的患者，建议行产前基因诊断，避免dSMA患儿的出生，实现优生优育。对双下肢无力症状严重的患者，需行保护支持治疗。伴内翻畸形足患者，及早穿矫形鞋可能有助于延缓及纠正步态异常[15]。

参考文献

[1]Harding AE,Thomas PK.Hereditary distal spinal muscular atrophy. A report on 34 cases and a review of the literature[J].J Neurol Sci,1980,45(2/3):337-348.

[2]Dyck PJ,Lambert EH.Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy:II.Neurologic,genetic,and electrophysiologic findings in various neuronal degenerations[J].Archives of neurology,1968,18(6):619-625.

[3]Buchthal F,Behse F.Peroneal muscular atrophy(PMA)and related disorders[J].Brain,1977,100(1):41-66.

[4]Mcleod JG,Prineas JW.Distal type of chronic spinal muscular atrophy[J].Brain,1971,94(4):703-714.

[5]Rossor AM,Kalmar B,Greensmith L,et al.The distal hereditary motor neuropathies[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012,83(1):6-14.

[6]Bansagi B,Griffin H,Ramesh V,et al.The p Ser107Leu in BICD2 is a mutation hot spotcausing distal spinal muscular atrophy[J].Brain,2015:awv159.

[7]Sumner CJ,D'ydewalle C,Wooley J,et al.A dominant mutation in FBXO38 causes distal spinal muscular atrophy with calf predominance[J].Am J Hum Genet,2013,93(5):976-983.

[8]Fiorillo C,Moro F,Yi J,et al.Novel dynein DYNC1H1 neck and motor domain mutations Link distal spinal muscular atrophy and abnormal cortical development[J].Hum Mutat,2014,35(3):298-302.

[9]郭洪志,李义召,迟兆福,等.家族性慢性进行性远端脊肌萎缩症(附一个家族10例报告)[J].临床神经病学杂志,1994,7(3):162-163.

[10]彭蓉,陈文军,徐严明,等.远端型脊肌萎缩症一家系[J].中华神经科杂志,2006,39(4):280.

[11]王继明,刘玉祯,马文龙,等.远端型脊肌萎缩症一家系九例[J].中华医学遗传学杂志,2006,23(5):600.

[12]De Jonghe P,Auer-Grumbach M,Irobi J,et al.Autosomal dominant juvenile amyotrophic lateral sclerosis and distal hereditary motor neuronopathy with pyramidal tract signs: synonyms for the same disorder?[J].Brain,2002,125(Pt 6):1320-1325.

[13]Antonellis A,Ellsworth RE,Sambuughin N,et al.Glycyl tRNA synthetase mutations in Charcot-Marie-Tooth disease type 2D and distal spinal muscular atrophy type V[J].Am J Hum Genet,2003,72(5):1293-1299.

[14]陈璐,孙阿萍,孙庆利,等.MFN2基因突变致伴锥体束征的远端遗传性运动神经病一例[J].中华医学杂志,2013,93(47):3806-3807.

[15]Luc M,Bensoussan L,Viton JM,et al.Gait recovery in a distal spinal muscular atrophy patient wearing a patellar tendon-bearing orthosis and orthopaedic shoes[J].Journal of Rehabilitation Medicine,2007,39(2):181-184.

(2015-03-26收稿2015-10-14修回)

【中图分类号】R746.4

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2016)01-0063-03