MicroRNA在青光眼防治的研究进展和前景展望

王丽媛，孙 河，于天洋

MicroRNA在青光眼防治的研究进展和前景展望

王丽媛1，孙 河2，于天洋1

MicroRNA（miRNA）是一类具有调控功能的非编码小分子RNA，主要参与基因转录后的表达调控，与眼部细胞的生长、发育、分化、凋亡及代谢功能的维持密切相关。青光眼是一种以眼内压升高为主要病因，以视神经萎缩、视野缺损为主要症状的眼科疾病。近年来的研究显示，miRNA对青光眼的眼内压，视神经的损伤与修复，其他眼病导致的房角新生血管以及青光眼滤过性手术术后纤维增生反应都有着重要的调控作用。本文对近年来miRNA与青光眼的相关研究成果进行分析和总结，并展望miRNA防治青光眼的研究前景。

微小RNA；青光眼；研究进展

MicroRNA（miRNA）是真核生物体内的一类具有基因高度保守性小分子非编码单链RNA，其长度约为18～25个核苷酸。miRNA通过与靶mRNA 3’端非编码区特异性碱基配对结合引起靶mRNA的降解或者抑制其翻译[1]，从而对基因进行转录后的表达调控，参与调节组织器官的生长发育、分化、功能维持和凋亡等重要的生理过程，与神经突触形成、病毒感染乃至肿瘤的转移等密切相关[2]。同时，miRNA的表达量在生物体生长发育各个阶段并不一样，所发挥的生物效应也不尽相同，其表达水平受基因拷贝数、DNA甲基化水平及组蛋白修饰等因素影响[3]。

青光眼是一种发病机制复杂，因高眼压引起视神经萎缩而致视力高度障碍的眼科常见疾病，本病对患者视力危害极为严重，致盲性较高，是继白内障之后的第二位致盲眼病，其占盲人总数的12%[4]。研究显示，miRNA在人类视网膜、视神经、脉络膜、小梁网等结构中不等量表达，且不同发育阶段和不同组织内miRNA的表达具有高度的特异性，提示不同miRNA可能在青光眼病情的发生与发展中起到不同的作用[5]。随着miRNA在越来越多的疾病研究中取得了显著的进展，眼科研究者们也将研究重点逐渐转移到miRNA上来，本文将通过对近年来相关文献的整理总结，探讨miRNA与青光眼发生、发展的关系，对miRNA在青光眼防治方面的研究进展进行综述，并展望miRNA与青光眼防治的研究前景。

1 miRNA在眼部的表达及功能

自上世纪90年代，Lee等[6]在线虫体内首次发现miRNA并将其命名为lin-4以来，随着基因测序技术水平的提高和生物信息学的发展，越来越多的miRNA被发现并逐渐成为临床各学科基础研究的重点。在2003年，LQ Mariana等[7]在对小鼠miRNA的研究中发现小鼠眼部至少有21种miRNAs表达。Xu等[8]在2007年通过微点阵技术再次对小鼠眼部miRNAs的种数进行分析，发现并确认了眼部至少78种miRNAs，其中21种miRNAs在视网膜优先表达，这之中又包括6种miRNAs在大脑和其他组织中均不表达。同一时期，Wang等[9]通过对人类眼部进行当时已知的159种miRNAs的筛查中发现，有大约90%的miRNAs在眼部不同组织中不等量地表达，且具有高度的组织特异性和功能特异性。

1.1 miRNA在角膜的表达及功能

Ryan等[10]通过Northern印迹杂交的方法对小鼠不同部位的miRNA表达量进行比较发现，miR-184、miR-31、miR-204、miR-205均在鼠角膜上皮中高表达且表达量远高于脚掌上皮，其中miR-184的表达量更是90倍高于脚掌上皮，同时，miR-184在角膜损伤后48 h显著升高，提示其可能参与角膜的损伤修复。Jia[11]等在对受损角膜上皮细胞的研究中发现，miR-205的调控靶点为磷酸酶SHIP2，当miR-205表达增加时，SHIP2升高，角膜上皮细胞损伤加重，而miR-184能够干扰miR-205从而降低SHIP2，进而控制细胞凋亡，修复受损细胞，为miRNA之间的拮抗治疗提供理论支持。

1.2 miRNA在晶状体的表达及功能

Changrui等[12]在对人类晶状体miRNA表达的研究发现，约200种miRNA在晶状体高度表达，其中在正常晶状体特异性表达的miRNA主要有miR-7b、miR-26a、miR-184、miR-923、miR-1308等8种miRNAs，而晶状体混浊患者miRNAs的表达则有所不同，其中miR-23a/b、miR-24表达量的差异最为明显。Peng等[13]针对人类晶状体细胞衰老与miRNA的研究显示，miR-let-7通过调节高迁移率蛋白A2（HMAGA2）影响晶状体细胞增殖、分化、衰老、凋亡，随着年龄的增加miR-let-7表达量升高，晶状体细胞加速老化，更新率降低，凋亡率升高，提示miR-let-7可能是调节晶状体细胞细胞周期的靶点。

1.3 miRNA在视网膜的表达及功能

自2007年Xu等[8]在小鼠视网膜定位了miRNA的表达，有关视网膜内miRNA分布及作用的相关研究便不断深入。随后，Arora等[14]在对人类和大鼠视网膜的11种候选miRNA表达的检测中发现miR-7、mir-124、miR-135a/b均在视网膜细胞中大量表达，并推测miRNA的中断可能是视觉异常的原因。Kutty等[15]在对人类视网膜色素上皮细胞ARPE-19细胞系miRNAs的表达谱进行了分析研究中发现，miR-125b、miR-24、miR-23b等miRNAs表达更为丰富，而miR-210、miR-193b、miR-423等miRNAs的表达相对较低。Jeffrey等[16]在对人视网膜上皮细胞miRNA的研究中发现，小眼球相关转录因子（Microphthalmia-associated transcription factor, MITF）与视网膜miR-204/211的表达呈正相关，其中MITF敲除与视网膜上皮细胞去分化的发生有关，而当MITF增高或注入miR-204/211前体时，视网膜上皮细胞分化加快，视网膜色素上皮表型恢复，说明miR-204/211是调控视网膜上皮增殖分化的重要物质。同时，研究者们还发现视网膜内部分miRNA的表达随年龄增长而变化[17]，提示miRNA可能参与调节视网膜的凋亡与老化，对miRNA进行适当干预可能成为治疗视网膜病变的新方法。

2 miRNA与青光眼的防治

青光眼是一种以眼内压升高为主要病因，以视神经萎缩、视野缺损为主要症状的眼科疾病。青光眼的发病机制虽复杂，各类青光眼的临床表现特点也具有一定的差异，但其症状都与各种病理因素造成的长期眼内压的升高、视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells,RGCs）的损伤、凋亡密切相关。因此控制眼内压及造成眼内压的相关并发症，保护并修复视神经损伤是防治青光眼的重点。青光眼滤过术是治疗青光眼的常见手术，术后纤维细胞增生可能导致手术的失败，所以青光眼术后还需注意控制纤维增生反应[18]。

2.1 miRNA与眼内压

眼内压升高是青光眼发生的最主要原因，小梁网的结构功能异常能够导致房水循环障碍，进而引起眼内压的升高。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是维持并改变小梁网结构、调节小梁细胞细胞外基质（extra cellular matrix,ECM）表达的重要物质，通过降低ECM的调节作用，TGF-β使ECM大量堆积于小梁网，导致房水循环障碍，引起眼内压的升高[19]。2009年，Luna等[20]通过观察人类小梁细胞在慢性氧化应激条件下miRNA的表达发现，miR-29b能够抑制小梁细胞产生ECM，减轻小梁细胞损伤，减少ECM在小梁网的堆积，改善房水循环，控制眼内压，其起作用靶点可能为p85α和CDC42，通过激活p53而起到保护小梁网细胞的作用。在其之后的研究中发现，向人类小梁细胞添加1 mg/L浓度的TGF-β2，24 h后经过Rt-PCR检测，miR-29a、miR-29b、miR-29c表达量均有所降低，证实miR-29家族能够通过与TGF-β2相互影响，调节房水循环[21]。Fuchshofer等[22]认为，TGF-β2在小梁细胞ECM的表达中起到了关键作用，与房水循环受阻，眼压升高有间接关系，同时可能与视神经轴突的损伤有关。而在早期的研究已经证实，TGF-β家族的另一个成员TGF-β1能够影响小梁细胞的代谢功能，抑制小梁细胞生长，增加ECM堆积，进而导致了房水流出受阻[23]。研究显示[24]miRNA能够影响小梁网受到的循环机械应力来降低小梁细胞的损伤，其中miR-24能够影响直接调节TGF-β1的FURIN蛋白酶，下调二者的表达使大多数TGF-β1处于休眠状态，调控其对小梁网的影响。

小梁细胞肌动蛋白系统是调节小梁细胞收缩、影响细胞间隙、控制小梁细胞渗透率的重要系统，能够调整房水的流出量进而调节眼内压[25]。研究显示[26]，miR-200c能够影响小梁细胞的肌动蛋白系统，通过向小鼠眼内注射miR-200c发现，小梁细胞的收缩牵引力下降，眼压显著降低，而应用miR-200c抑制剂的小鼠眼内压显著升高，提示miR-200c具有作为改善小梁细胞肌动蛋白系统，降低眼内压药物的潜力。小梁细胞的衰老也会影响小梁细胞的渗透率，Li等[27-28]通过对衰老小梁组织进行Rt-PCR检测发现，其中miR-146a、miR-493的表达量显著增加，这两种miRNA能够降低炎症因子的表达，进而抵抗小梁细胞的衰老。

2.2 miRNA与视神经的损伤与修复

视神经损害是青光眼患者视野损害的重要原因，许多青光眼患者，虽然眼内压得到了控制，但视神经的损害仍在继续，这使得保护并修复视神经成为青光眼防治的重点[29]。视神经属于中枢神经系统，起源于胚胎的外胚层，研究显示，miRNA是中枢神经系统生长发育的重要调节物质，能够控制并调整中枢神经发育的时间空间顺序，与神经细胞形态结构正常与否关系密切[30]。目前，在中枢神经系统中已检测到有许多不同种类miRNAs的表达，Krichevsky等[31]研究发现，在miR-9功能抑制的前提下，信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）磷酸化增加，其磷酸化后被激活，诱导了神经细胞的分化。而Thanos等[32]早已证实，STAT3的表达量随着慢性青光眼模型大鼠视神经损伤的时间的延长而增加，揭示了STAT3对青光眼大鼠视神经的保护与修复作用。Mellios等[33]研究显示，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达受到miR-103，miR-107、miR-30a-5p等多个miRNA的调控。Domenici等[34]对青光眼模型小鼠的研究显示，BDNF能够有效减少RGCs的损伤和凋亡，保护模型小鼠的视力功能，维持视觉皮层诱发电位。Silva等[35]研究发现，在RGCs受损凋亡时，miR-29b间接调节依赖RNA的蛋白激酶关联蛋白（RNA-dependent protein kinase associated protein X,RAX）的表达，从而保护凋亡的RGCs及细胞内核层（inner nuclear layer,INL）。

2.3 miRNA与房角新生血管

视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变等40多种疾病以及眼科手术术后导致的眼部缺血缺氧均能引发新生血管性青光眼，患者眼压迅速升高加重原有视神经、视网膜细胞的损害，使视力严重下降，治疗难度较大[36]。近年来发现的与促进血管内皮细胞生长发育，调节血管内皮细胞结构功能的相关miRNA包括miR-let-7、miR-27b、和miR-130a等[37]。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）与眼科新生血管性疾病的形成具有密切的关系。Fish等[38]研究发现，miR-126与血管内皮细胞对VEGF的应答有关，研究证实miR-126能够直接抑制VEGF通路中的负调节蛋白，进而加强血管内皮细胞对VEGF的应答，而敲除miR-126基因能够影响胚胎血管的完整性和稳定性。miRNA能够一定程度上抑制眼内血管的生成，Shen等[39]发现在小鼠缺血视网膜组织中，有3种miRNAs的表达特异性减少，分别为miR-31、miR-150以及miR-184，其中miR-31和miR-184大量表达于无血管的眼部组织中，如角膜、晶状体，提示其可能具有抑制新生血管的作用，为证实这一作用，研究者将miR-31、miR-150、microR-184的前体分别注入眼球内，发现这三种miRNA能够有效减少缺血性视网膜新生血管的形成，其中miR-31和miR-150还能够有效减少脉络膜新生血管，提示眼内注射某些特定的miRNA前体可能具有治疗眼科新生血管性疾病的潜力。McArthur等[40]通过研究发现，糖尿病鼠视网膜及高糖环境下培养的RGCs中miR-200b的表达量明显减少，而VEGF表达水平明显增加，通过向玻璃体腔内注射以及向RGCs内转染miR-200b激动剂后发现，VEGF的表达受到抑制，新生血管形成减少。Grundmann等[41]通过向血管平滑肌细胞中转染miR-100，减少雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信号通路的表达，有效控制了新生血管的生成，这可能为新生血管性青光眼及其他血管增生性眼科疾病提供新的治疗方法和治疗靶点。

2.4 miRNA与纤维增生反应

目前，对于药物和激光不能控制眼压的青光眼患者，滤过性手术是治疗的主要手段，研究显示术后能否保持良好的滤过通道是青光眼手术成功与否的关键，手术创口过度修复导致纤维细胞过度增生、滤过泡瘢痕化是青光眼手术失败的重要原因，因此抑制术后纤维增生十分重要[42]。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor,CTGF）是术后刺激成纤维细胞增殖和胶原沉积的主要物质，Duisters等[43]研究发现miR-133和miR-30c靶向作用于CTGF的3’UTR位点，具有沉默CTGF基因表达的作用，从而抑制纤维蛋白的形成，减少术后纤维增生，同时这两种miRNAs还能够调节细胞外基质（ECM），有效阻止滤过性手术术后滤过道的瘢痕形成。Li等[44]研究发现，miR-29b通过抑制Tenon囊成纤维细胞的PI3K/Akt/Sp1通路，进而减少I型胶原蛋白的合成，提高miRNA-29b的表达可以减少结膜下组织抗胶原的生成和纤维化，这项研究对控制青光眼术后滤过泡的纤维瘢痕化具有一定的指导意义，可为日后防止青光眼滤过性手术术后纤维增生反应提供新的思路。

3 前景展望

近年来，miRNA逐渐成为眼科学的研究重点，随着对miRNA研究的深入，学者们认为，由于眼部组织结构的特殊性，miRNA在眼科的研究有着光明的前景[45]。miRNA的检测与分析为青光眼的发病机制、诊断方法、治疗途径的研究开辟了新的研究方向，为日后揭示青光眼的分子生物学和遗传学机制带来可能。由于不同病理因素能够导致不同miRNAs的差异性表达，miRNA检测有助于确定不同青光眼患者的发病原因，使治疗更具有针对性，提高青光眼患者的治愈率。笔者认为，未来基于miRNA的防治青光眼策略主要可分为2个方向：（1）通过miRNA或其类似物沉默高表达的疾病相关基因；（2）利用抗miRNA分子沉默引起疾病的高表达miRNA。因此，miRNA不但能够指导着医生的临床治疗，也能够帮助设计高效的miRNA靶向药物。

目前防治青光眼的miRNA研究仍处于初级阶段，大多数miRNA与青光眼有关的靶基因和调控通路尚未研究清楚，miRNA技术应用于青光眼的治疗尚处于实验阶段，miRNA在青光眼的发生、发展、转归、治疗中起到的确切作用还有待进一步的研究。但鉴于microRNA检测技术的快速发展和其基于基因和染色体水平调控的生物学特点，日后miRNA的研究必将为青光眼的防治带来新的突破。

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Research progress and future prospect of micro RNA in prevention and treatment of glaucoma

WANG Liyuan,SUN He,YU Tianyang.
Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China

Micro RNAs(miRNAs)is a class of non-coding small RNAs with regulating functions,mainly involved in regulating the expression after gene transcription regulation,and is closely related to the growth,development,differentiation,apoptosis and maintenance metabolism of eye cells.Glaucoma is a kind of eye disease with elevated intraocular pressure as the main cause,optic nerve atrophy and visual field defect as main symptoms.According to recent studies,miRNAs plays an important role in regulating intraocular pressure, optic nerve damage and repair,neovascularization in anterior chamber caused by other eye diseases and fibroplasia response after glaucoma filtration surgery in glaucoma.In this paper,we analyzed and summarized the achievements of related research of miRNAs in glaucoma in recent years,and prospects of future research of miRNAs in prevention and control of glaucoma.

microRNA;glaucoma;research progress

R775

A

1002-4379（2016）06-0409-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.06.017

2016年国家自然科学基金支撑面上项目（81674029）

1.黑龙江中医药大学，哈尔滨150040

2.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨150001

孙河，E-mail：hesun2111401@sina.com