自微乳化释药系统与液固压缩技术在难溶性中药制剂中的联合应用

周维，李小芳，向志芸，李培培，李平，罗开沛，林浩



自微乳化释药系统与液固压缩技术在难溶性中药制剂中的联合应用

周维，李小芳，向志芸，李培培，李平，罗开沛，林浩

［摘要］药物的难溶性严重影响药物的生物利用度，也严重影响药物制成各类制剂。如何增加中药难溶性成分的溶解度，改善其生物利用度，一直是药剂学研究的重要内容。对于难溶性药物来说，药物只有处于溶解状态下，才能表现出较好的溶出和生物利用度。自微乳化释药系统和液固压缩技术均有很好的增溶作用，而且液固压缩技术使药物以无定形或分子状态给药，两者联合应用，可以显著提高药物的溶出度和生物利用度，为中药增溶领域提供一种新的思路与方法。

［关键词］中药难溶性药物；自微乳化释药系统；液固压缩技术

［作者单位］成 都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

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药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位，并维持一定的浓度。而对于一些水不溶性或水难溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响制剂的制备和使用［1］。中药材中，有许多疗效可靠、临床需求较大的有效成分如：丹参酮ⅡA、大黄素、喜树碱、鱼腥草素、黄芩苷等，因溶解度小，达不到治疗所需的浓度，药物难以被机体吸收，体内消除速度较快，血药浓度容易出现峰谷现象，从而造成药物的生物利用度低，难以实现剂型的多样化。

随着新技术、新方法的不断发展，关于中药难溶性成分增溶的研究日益增多。固体分散技术、自乳化、环糊精包合技术、微囊化等增溶方法的研究，已经积累了一定的经验和成果。但上述方法在实际应用中均存在一定的局限性，如安全性、刺激性、稳定性；所要求的生产设备高，制备工艺复杂，生产成本高等问题。故研究适宜中药特点、操作简便、容易实现的增溶方法具有十分重要的意义和价值。

1　SMEDDS简介

自乳化释药系统是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成的液体或固体制剂，其基本特征是可在胃肠道内或轻微搅拌（37℃）下自发形成水包油型乳剂（粒径＜5μm）。当乳化剂的含量增加（≥40%）或同时加入助乳化剂时，轻微的搅拌即可形成粒径更小的微乳（＜100nm），称为自微乳化释药系统（Self-microemulsifying drug delivery systems，SMEDDS）［2-3］。

SMEDDS可以增加溶出速率是因为自微乳化制剂进入体内，在胃肠道轻微的蠕动下，其可在胃肠液中自发形成粒径范围在 100～500 nm，甚至小于50 nm的水包油型乳剂或微乳，在这种状态下，药物是以溶解的状态而存在的，形成的微滴具有很小的粒径，可以快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激。药物在油 /水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。

由于SMEDDS能够增加难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收速度和程度，提高药物的生物利用度，同时使药物具有缓释功能，降低药物的毒性。另外，还具有服用方便，制备简单，适合大规模生产等优点。

近年来，此释药体系在药学中的应用越来越广泛。特别是在中药制剂方面，已经取得了不错的进展。例如，有“天然保肝药”之称的水飞蓟素，由于难溶于水，生物利用度低，限制了其临床应用。Li等［4］研制了水飞蓟SMEDDS，粒径为20-30nm，40℃下储存6个月仍然稳定，体外释放度显著高于市售水飞蓟素硬胶囊，犬体内生物利用度是市售硬胶囊的2.2倍。Tang等［5］以油酸乙酯为油相，45%（Tween80-Cremophor EL35=1∶1，w/w）为乳化剂和10%的1，2-丙二醇为助乳化剂为处方制备了银杏叶浸膏SEDDS（载药12.5%，w/w），其体外溶出速率显著大于市售片剂。实验结果表明，自微乳化释药系统具有提高水难溶性药物生物利用度的潜能。

2　液固压缩技术

液固压缩技术（Liquisolid compacts technique）即溶液粉末化技术，是将液体药物、药物混悬液或者药物溶液，加入载体材料后，利用涂层材料吸附后得到一种不包含挥发性溶剂的、不粘连的、流动性好、具有可压性的固体粉末，其药物以固体难溶性药物或液体脂溶性药物的形式存在于液体赋形剂中。液固压缩技术可改善难溶药物的润湿性、增加药物溶出时的有效表面积，提高药物在体内的溶出速率。目前，国外对该技术的研究较多，国内较少，一般运用于改善难溶性化学药和生物制剂的溶解度和溶出度，在中药增溶领域运用很少。

赵许杰等［6］利用聚山梨酯-80为液体赋形剂，微晶纤维素PH-101为载体材料，微粉硅胶@200为涂层材料，制备了药液比为1:4的α-细辛脑液固压缩片。XRD表明液固压缩片中无a-细辛脑的特征峰，体外溶出实验结果表明，α-细辛脑液固压缩片在5 min时释放了 80%以上，而市售片在5 min中时仅释放了25.63%。罗丹等［7］以吐温-80做液体赋形剂，微晶纤维素做载体，制得葛根总黄酮液固压缩片，溶出50%时，仅需 42.6s，而原料药和市售片需 9.4 min和15.89 min。测定结果显示，液固压缩片可以改善药物的润湿性，增加溶出时的有效表面积，使药物在体外的溶出速率显著增加。

液固压缩技术具有很多方面的优势，主要是：通过液固压缩理论制得的液固压缩粉末具有良好的流动性与可压性，工艺简单、成熟；所需辅料均是市场上的传统辅料，如微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶等，成本低；采用常规的片剂生产工艺，即可有效改善难溶药物的溶出速率，产业化相对容易，设备要求相对简单，可行性强。

3　自微乳化释药系统与液固压缩技术联合应用

虽然SMEDDS 对难溶性药物有很好的促进吸收作用，可以显著提高难溶性药物的生物利用度，但自乳化制剂也存在一些不足之处，限制了它的应用。由于其所用辅料多为液体，因此只能做成软胶囊形式给药，因而使生产过程复杂化、成本高、制剂成分易与胶囊壳相容、长期储存还可能发生胶囊泄露，并且还有剂型单一的缺点。因此为了整合自微乳和固体制剂的优点，克服液体制剂的缺点，固体自乳化释药系统在近几年受到了广泛学者的重视［8-10］。液体自微乳通过制备成为颗粒、微球、片剂和粉末来达到液体制剂固体化的目的。

SMEDDS与液固压缩技术联合应用就是将载有药物的SMEDDS 采用涂层材料吸附后，变成具有流动性很好的粉末，然后可以直接装入胶囊制成胶囊剂，或者加入其他一些必要的辅料，压制成片剂。Zhao［11］等利用SMEDDS与液固压缩技术联合开发难溶性药物环孢菌素片剂，大大提高药物的溶出度。

固体自微乳化释药系统是将SMEDDS与固体剂型相结合，对各载体材料和固体制剂辅料及其配比有一定要求。而联用液固压缩技术制成的固体自微乳化释药系统中各辅料用量比例是可以通过Spireas等［12，13］提出的数学模型来计算的，可求得最佳载体和涂层材料量，从而增加精确性和科学性。

与液固压缩技术联用还有几个很突出的优点，首先就是并不影响药物剂型的选择，该技术改变的是药物在整个制剂中的存在形式，它使药物以一种溶解的液体状态存在于制剂中，从根本上解决药物在体内溶解差与溶出速率低的问题，进而提高药物的生物利用度。其次，可以得到很好的含量均匀度。最后，液固压缩片制备过程中不需要干燥和蒸发，不会使具挥发性的助表面活性剂损失，药物的增溶及载药量都不会受到影响。

4　展望

有很多研究表明液固压缩技术在药物增溶方面已有很好的效果，与SMEDDS联用，不仅可以弥补SMEDDS所存在的不足，能够将液体SMEDDS固化，从而可以将药物制成片剂、胶囊剂等多种剂型，实现剂型的多样化；而且，可以显著提高药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。因此，自乳化释药系统与液固压缩技术联合应用于中药难溶性药物的增溶，既能明显改善药物的溶解度和药物的溶出，又能节约生产成本、简化工业生产、提高稳定性与患者耐受性、对开发药物剂型具有普适性的意义，并且为难溶性中药的增溶提供了宝贵的思路与方法。

［参考文献］

［1］Liu Rong.Water-Insoluble Drug Formulation， Second Edition［M］.CRC Press， 2008: 1.

［2］Gao P， Morozowich W. Development of supersaturatable selfemulsifying drug delivery system formulations for improve the oral absorption of poorly soluble drugs ［J］. Expert Opin Drug Deliv，2006，3（1）:97.

［3］Patil P， Paradkar A. Porous Polystyrene Beads as carriers for self-emulsifying drug delivery system containing loratadine ［J］. AAPS Pharm Sci Tech，2006， 7（1）:E1.

［4］Li X R， Yuan Q， Huang Y Q， et al. Development of silymarin self-microemulsifying drug delivery system with enhanced oral bioavailability ［J］. AAPS Pram Sci Tech， 2010，2（2）:672.

［5］Tang J L， Sun J， Cui F D， et al. Preparation of self-emulsifying drug delivery systems of Ginkgo biloba extracts and in vitro dissolution studies ［J］. Asian Journal of Traditional Medicines，2006，1（3-4）:1.

［6］Zhao X J， Yan X S， Xu X G， et al. Investigation of immediaterelease mechanism of a-asarone by liquisolid compacts ［J］. Chin J Exp Trad it Med Form， 2013，19 （14） : 56.

［7］罗丹，李小芳，余琳，等.液固压缩技术增溶制剂中的葛根总黄酮［J］. 中成药， 2015， 3:522.

［8］Constantinides P P. Lipid microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption: physical and biopharmaceutical aspects［J］. Pharmaceutical research， 1995，12（11）:1561.

［9］Neslihan Gursoy R， Benita S. Self-emulsifying drug delivery systems （SEDDS） for improved oral delivery of lipophilic drugs ［J］. Biomedicine & Pharmacotherapy，2004， 58（3）: 173.

［10］Jannin V， Musakhanian J， Marchaud D. Approaches for the development of solid and semi-solid lipid-based formulations ［J］. Advanced drug delivery reviews， 2008， 60（6）: 734.

［11］Zhao X，Zhou YQ， Potharaju S， et al Development of a self micro-emulsifying tablet of cyclosporine-A by the liquisolid compact technique ［J］. Int J Pharm Sci Res，2011，2（9）:2299.

［12］Spireas S. Theoretical and Practical Aspects of Liquisolid Compacts. Ph D Thesis， St. John’s University［D］.New York，1993.

［13］Javadzadeh Y， Siahi M， Asnaashari， et al. An investigation of physicochemical properties of piroxicam liquisolid compacts［J］.Pharm Develop Tech，2007，12（3） : 337.

（责任编辑：李芸霞）

Combined application of self micro-emulsifying drug delivery system and liquidsolid compact technique in insoluble traditional Chinese medicine formulations

ZHOU Wei， LI Xiao-fang， XIANG Zhi-yun， LI Pei-pei， LI Ping， LUO Kai-pei， LINHao//（School of Pharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine， Ministry of Education； National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese Medicine Resources， Chengdu 611137，Sichuan）

［Abstract］The insolubility of drug not only seriously affects the bioavailability， but also influences the preparations of various types of drugs. How to increase the solubility of insoluble drugs of traditional Chinese medicine and improve its bioavailability has been an important part of pharmaceutical research. For insoluble drugs， the drug show good dissolution and bioavailability only in a dissolved state. Self micro-emulsifying drug delivery systems and liquidsolid compact technique can improve the solubility，and liquidsolid compact technique allows the drug to be administered in amorphous or molecular status. By combination， it can significantly improve the dissolution and biological bioavailability of drugs， and provide a new way of thinking and approach to increase the solubility of traditional Chinese medicine.

［Key words］Insoluble drugs of TCM； self micro-emulsifying drug delivery systems； liquidsolid compact technique

［中图分类号］R 283.6

［文献标识码］A

［文章编号］1674-926X（2016）02-027-03

［基金项目］四 川省教育厅重点项目（15ZA0094）

［作者简介］周 维，女（1990-），在读硕士生，从事中药新剂型及中药新技术研究

［通讯作者］李 小芳，女（1964-），博士生导师，教授，从事中药新剂型及中药新技术的研究工作

［收稿日期］2015-09-14