淋巴浆细胞淋巴2例报道并文献复习

梁立莉* 熊 春 罗方杰（广西科技大学第一附属医院肿瘤科，广西 柳州 545002）



淋巴浆细胞淋巴2例报道并文献复习

梁立莉* 熊 春 罗方杰
（广西科技大学第一附属医院肿瘤科，广西 柳州 545002）

【关键词】淋巴浆细胞淋巴瘤；巨球蛋白血症；化疗

淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）为一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤，占所有血液系统肿瘤的1%～2%，发病率不到非霍奇金淋巴瘤的5%；是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的低度恶性肿瘤，通常累及骨髓，可同时伴有淋巴结和脾脏或其他结外器官受累，同时不符合任何其他一种伴有浆细胞分化的小B淋巴细胞肿瘤的诊断标准，是一种单克隆浆样淋巴细胞增生，大多数病例血清蛋白电泳口区出现M峰或伴有巨球蛋白血症（Waldenstrom macorglobulinemia，WM），是容易误诊的一种疾病，现报道本科近年来收治2例淋巴浆细胞淋巴瘤患者，增加对该病诊治的认识。

1 病例资料

病例1：患者男性，64岁，因"头晕、乏力伴双下肢水肿半年，咳嗽、咳痰1周"入院。入院查体：中度贫血貌，浅表淋巴结未触及，桶状胸，两下肺闻及少量湿啰音，心腹查体无异常，双下肢踝关节以下轻度压陷性水肿。辅查：血常规WBC 8.44×109/L、RBC 2.87 ×1012/L↓、HGB 72.00 g/L↓、PLT 655.00×109/L↑，肝功能：TP 78.00 g/L、ALB 28.34 g/L↓、GLB 49.7 g/L↑，肾功能：β2微球蛋白 6.371 mg/L↑、凝血五项检测：APTT 41.40 S↑、FIB 5.61 g/L↑，抗核抗体测定谱：ANA阳性（+）、nRNP/Sm阳性（+），红细胞沉降率测定：ESR 150.00 mm/h↑。血清蛋白电泳：A 30.22%↓、α19.75%↑、α215.02%↑、M+32.56%。免疫球蛋白三项：IgA 0.162 g/L↓、IgG 6.343 g/L↓、IgM 0.380 g/L↓。尿本-周蛋白定性检查：阴性；免疫固定电泳：IgM、κ泳道发现异常单克隆条带，单克隆免疫球蛋白类型为IgM-κ型；骨髓检查提示：骨髓增生活跃，片中见少量幼浆细胞（占3.5%）。纤维结肠镜提示：①回盲瓣、升结肠多发溃疡；②结肠多发小息肉（见病理）。病理提示：乙状结肠送检组织符合炎性息肉。胃镜提示：①慢性非萎缩性胃炎伴隆起糜烂（见病理）；②十二指肠球降部多发小息肉（见病理）。胃窦病理提示慢性炎症改变，部分腺体肠上皮化生伴个别腺体上皮呈轻度不典型增生；十二指肠降部送检物病理符合腺瘤样息肉。胸部CT提示：①两肺炎症，右肺中叶为甚；②右侧胸腔少量积液；③心包腔少量积液；④两侧腋窝淋巴结影显示。腹部CT检查提示：①肝脏体积增大、腹膜后及腹腔淋巴结肿大；②胃壁增厚；③右侧胸腔及心包积液，少量腹腔积液。骨髓流式示：可见约3.3%的成熟单克隆B淋巴细胞；RB1（13q14-）、P53（-）、CKS1B/CDKN2C（-）；骨髓病理活检免疫组化：符合淋巴浆细胞淋巴瘤/原发性巨球蛋白血症，CD34（-），CD5（-），CD23（-），CD20片状（+），CyclinD1（-）、CD138簇状及小片（+），Kappa部分（+），Lambda（-），ki-67（5%）。诊断淋巴浆细胞淋巴瘤（Ⅳ期），予以FC方案化疗2周期（氟达拉滨25 mg/m2，即40 mg ivdrip，d1-3；环磷酰胺300 mg/m2，即500 mg ivdrip，d1-3），化疗后患者一般情况好转，血红蛋白升至90～100 g/L。

病例2：患者男性，59岁，因“间断发热并颈部及腹股沟淋巴结肿大半年”入院。查体：T 37.2 ℃，双侧颈部、腋窝及腹股沟多个淋巴结肿大，最大淋巴结为1.5 cm×1.0 cm，质中，活动度可；肝脾肋下未触及。血常规示：WBC 8.5×109/L、RBC 3.10×1012/L、Hb 98 g/L、PLT 98×109/L，肝肾功能未见异常。β2微球蛋白正常，免疫球蛋白IgA、IgG及IgM值正常、血清蛋白电泳未见特殊异常。腹部B超及CT示肝门区及腹膜后多发淋巴结肿大。右颈部淋巴结活检示：右颈淋巴结正常结构消失，可见弥漫浆细胞。免疫CD20（+）、CD38（+）、CD10（-）、CD138（+）、Pax-5（+）、κ大部分（+）、λ少数（+）、CD3（-）、Ki-67 10%（+）、Bcl-2（+）、CD23（-）。骨髓细胞学：可见少量浆细胞增生，请结合临床，余大致正常。诊断为淋巴浆细胞淋巴瘤（Ⅳ期）。予COP方案化疗2周期后，肿大淋巴结缩小不足20%，仍有间断低热，予更换FC方案化疗（氟达拉滨25 mg/m2dl-d3+环磷酰胺300 mg/m2 d1-d3 q21d），5个周期后浅表及肝门、腹膜后肿大淋巴结基本消失，发热缓解，目前应用沙利度胺口服维持治疗。随访6月目前未见疾病进展。

2 讨 论

淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）是临床少见的惰性淋巴瘤，好发于老年人，中位发病年龄63岁，男性占53%。病因尚不明确，在不同的分类系统中此病命名不同，第4版WHO（2008）淋巴瘤分类中将其命名为淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）。LPL病变多侵及骨髓、淋巴结和脾脏，包括外周血，受累淋巴结常有少量淋巴窦和淋巴滤泡存在，也可完全破坏；瘤细胞呈弥漫性分布，由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成。骨髓涂片可正常，行骨髓活检可进一步确诊；骨髓中瘤细胞胞体积小，胞质少，核圆或稍不规则，染色质粗，核仁不明显；可见浆细胞样分化，伴有多少不等的浆细胞［1-2］。大约15%-20%的病例发生结外浸润，如肺、胃肠道、眼眶、唾液腺、中枢神经系统和皮肤等。LPL源于受抗原刺激后向浆细胞分化的外周B淋巴细胞，表达B细胞相关抗原，CD19、CD20、CD22、CD79a均（+）；CD5、CD10、CD103、CD138和CD23均（-），FMC7（+）、Bcl-2（+）、Bcl-6（-），PAX-5（+）；最常见的细胞遗传学结构异常是6q-缺失，发生于42%的患者［1］。

LPL临床表现多种多样，25%～30%患者无症状，仅血清蛋白电泳口区出现M带，通常是IgM型，尚有＜5%的LPL为IgA、IgG型和不分泌型，IgD通常为（-）。部分患者血清免疫球蛋白值可完全正常。由于浆细胞分泌β2微球蛋白，故血中β2微球蛋白往往也升高。

本文报道的病例1及病例2的免疫球蛋白值均无升高，病例1的β2微球蛋白升高，病例2的β2微球蛋白正常；2例患者均有浅表及腹腔淋巴结肿大，且均通过骨髓或淋巴结活检病理免疫组化确诊；病例1出现凝血酶原异常及肝脏增大，胃肠道广泛的糜烂及异常隆起，考虑为IgM组织沉积所致可能（表现为丘疹和结节）。病例1中还出现典型的血清蛋白电泳口区出现M带，及免疫固定电泳中见到IgM、κ泳道异常单克隆条带，伴有巨球蛋白血症（WM）。血中出现异常增多的免疫球蛋白M（IgM）称为巨球蛋白血症，WHO疾病分类将该病定义为淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）的一种亚型，LPL患者血清中单克隆蛋白IgM＞10 g/L，骨髓活检有浆细胞样淋巴细胞浸润并且无骨质破坏，则可诊断为巨球蛋白血症（WM）。WM是一种以骨髓浸润为基础病变的疾病［3-5］。该疾病临床表现多样，以高黏滞血症、冷凝集素血症、周围神经病变、冷球蛋白血症、原发性淀粉样变多见。诊断上单克隆IgM与骨髓中找到浆细胞性淋巴细胞是必须的，但对IgM的量却缺乏最低诊断标准，因大量临床研究发现，即使在IgM＜10 g/L，或者只有骨髓受累，患者也可出现临床症状并且需要治疗，病例1的患者属于这种情况。故在国外诊断标准不论IgM值高低，一旦血清蛋白电泳IgM出现M峰，并骨髓中有LPL浸润的证据以及相应的免疫表型，即可诊断为WM［3］。巨球蛋白血症被定义为淋巴浆细胞淋巴瘤伴有骨髓侵犯和单克隆免疫球蛋白IgM血症，是一种罕见的B淋巴增值性疾病，它以淋巴浆细胞骨髓浸润伴有单克隆IgM血症为主要特征，是淋巴浆细胞淋巴瘤最主要的亚型，它是一种特殊的临床病理学实体而不是一组继发于IgM分泌增多的临床综合征［6-15］。

LPL需与IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（IgMMGUS）、IgM型多发型骨髓瘤（IgM-MM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、及良性单克隆免疫球蛋白血症等相鉴别［15］。与IgM型MGUS鉴别要点：浆细胞比例＜10%，无临床症状及骨质破坏和肾功能损害，染色体无6q-；与IgM型MM：MM骨髓中的浆细胞比例＞10%，完全呈现骨髓瘤细胞形态而非淋巴浆细胞，骨髓瘤细胞绝大部分不表达CD19、CD20，表达CD38、CD138，多有骨破坏、骨痛、贫血、肾功能损害等表现［4］；CLL免疫分型为成熟小B细胞，CD5+、CD23+［6］；SMZL免疫分型CD22、CD11c过表达，CD103+（有40%），染色体异常多为7q-、+3q、+5q；良性单克隆巨球蛋白血症多无明显的临床表现及阳性体征，单克隆IgM＜30g/L且长期稳定［7］。

化疗是LPL的主要治疗手段，但不是所有的患者都需要治疗。若患者无临床症状时，可按惰性淋巴瘤的处理原则予严密观察，其10年的生存率达到70%～75%，且有少部分患者能够获得自发缓解［15］。出现以下几种情况则须接受治疗：①反复发热、夜间盗汗、乏力；②进行性淋巴结肿大和脾肿大；③血红蛋白低100 g/L或血小板数低于100× 109/L；④高黏滞血症，严重的周围神经病变，全身淀粉样变性，肾功能不全及WM［8］。患者诊断时的年龄、血红蛋白浓度、血清白蛋白水平、β2微球蛋白水平被认为是主要的预后指标。LPL一线治疗药物包括烷化剂（如苯丁酸氮芥）、核苷类似物（如氟达拉滨）、抗CD20单抗（利妥昔单抗）。过去苯丁酸氮芥单用或联合糖皮质激素一直是治疗有症状的LPL/WM的一线方案，大约50%的患者可得到部分缓解。目前治疗上多采用烷化剂、核苷类似物及CD20单克隆抗体作为一线药物进行治疗［9］。从反应时间和反应速度上，核苷类似物氟达拉滨比烷化剂更为优越，对于病情急需控制时可首选［10］。曾接受过其他治疗且有不良预后因素的患者，FC方案也可获得较高的治疗反应率［11］。由于该病CD20表达较高，美罗华的治疗亦出现了较好的反应。对于IgM值较低和有血细胞减少的患者可单独给予美罗华进行治疗［12］。单用临床效果不佳可以选择联合化疗方案如CHOP、COP、CAP、RCHOP，球蛋白较高者可以进行血浆置换。美罗华与氟达拉滨、克拉曲滨、环磷酰胺及阿霉素等其他化疗药物联用可使超过70%的初治患者得到部分缓解［13］。复发难治者可应用新药蛋白酶体抑制剂硼替佐米、CD52单抗、免疫调节剂沙利度胺或雷那度胺，甚至进行大剂量化疗+自体干细胞移植［7］。随着对LPL发病机制、分子特征等方面更多的了解，新的靶向药物多种信号通路抑制剂（包括Akt、mTOR和PKC）正在进行早期的临床试验，结果值得我们期待［15］。但不论治疗方案如何，与其他类型的淋巴瘤相比，大部分LPL患者对治疗的反应较缓慢，通常都在停药后数月才能达到最佳的反应效果［14］。因该病发病率低，目前无大样本前瞻性的实验结果及循证医学依据来明确推荐哪种治疗方案更优越。

LPL是一种慢性进展、有异质性的疾病，患者的病程长短不一，中位生存期为5年，部分患者可生存10年以上，经治疗可获临床缓解，目前暂难以治愈，少数病例向侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤转化，转化后预后较差。随着对该类疾病生物学特性越来越深入的研究及众多临床试验的开展和新药应用，相信该病的治疗前景会越来越好，此类患者的寿命会得到进一步延长。

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中图分类号：R733.4

文献标识码：B

文章编号：1671-8194（2016）15-0213-02

*通讯作者：E-mail：945219440@qq.com