应对细菌耐药——研发新药与合理使用抗生素

李 敬 张兰胜*（大理大学药学与化学学院，云南 大理 671000）



应对细菌耐药
——研发新药与合理使用抗生素

李 敬 张兰胜*
（大理大学药学与化学学院，云南 大理 671000）

【摘要】抗生素的滥用不仅浪费医药资源，增加患者的医疗费用，更会导致细菌耐药。从开始利用抗生素治疗疾病到第五代头孢菌素的成功研发，人类一直在应对细菌耐药这一问题。当前，研究者致力于研究新型杀菌药物，监管部门加强医疗机构对抗菌药物使用的管理，努力寻找遏制细菌耐药的措施。

【关键词】细菌耐药；研发新药；合理使用

2014年4月，世界卫生组织（WHO）发布报告称，抗生素耐药性细菌正蔓延至全球各地，要求有关人士紧急采取行动。“超级细菌”的出现让病菌变得无比强大，这让人类再次面临感染性疾病的威胁。从首个抗MRSA头孢菌素类药物头孢吡普［1-2］到第五代头孢吡普上市，头孢菌素类药物均因存在严重的不良反应而被停止研发。人类研发抗生素的速度难以赶上耐药菌产生的速度。

1 抗生素崛起与细菌耐药

20世纪40年代以前，由于没有抗生素的帮助，人类对细菌感染性疾病束手无策。20世纪中叶被称为抗生素的“黄金时代”。在此期间，抗菌药物如氨基糖苷、四环素等得到大量开发与广泛使用。进入21世纪，细菌耐药性成为全球关注的热点。细菌和抗生素多次接触后已经进化出一整套有效的耐药机制。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素耐药；大肠埃希菌则对所有喹诺酮类有交叉耐药性。NDM-1［3］是一种超级耐药性基因，含这种基因的细菌如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌几乎对所有抗生素具有免疫力。

2 应对细菌耐药

2.1 研发新药

2.1.1 潜在的新型杀菌物质——噬菌体：传统抗生素在治疗细菌感染时会杀死人体内的有益菌，导致微生态失衡。而噬菌体裂解细菌是一个高度调节的程序化过程，杀死细菌的机制与抗生素不同，适合成为理想的“新作用模型”的新型抗菌剂［4］。噬菌体仅适用于相应的病原菌，不会影响细胞及体内正常菌群，具有很强的特异性。另外，噬菌体还具有不良反应少、无残留、细菌对其不易产生抗性等特点。目前我国对噬菌体制剂的研究还处于实验室阶段，因此噬菌体制剂的应用在我国具有很大的发展潜力［5］。

2.1.2 用适当的方法获得有效适合的前导物：先导化合物的发现是新药研究的起始点。周忠新［6］等提出了获得有效适合前导物的方法即全细胞抗菌筛选，以单独的生化靶点为基础的体外高通量筛选和基于结构的药物开发技术。目的是为了发现能够抑制新的分子靶点或通过不同机制来抑制已知靶点的具有新化学结构的先导物。

吡唑类是一类重要的五元氮杂环化合物，吡唑母核是众多药物中的基本结构之一，具有广泛的生理药理活性，已经成为研制创新药物的重要先导化合物。Desai［7］等合成了一系列具有氟原子的吡唑类衍生物。实验显示，这类合成的吡唑衍生物对革兰阳性菌和革兰阴性菌显示了较强的抗菌活性。Samir［8］等合成的一系列吡唑类衍生物，与氯霉素和头孢菌素相比，这类化合物对金黄色葡萄球菌的抗菌活性更强。

2.1.3 反义核糖核酸技术在抗菌药物研发中的应用：反义核糖核酸是能与mRNA互补结合的单链RNA，在原核生物中调节靶基因的表达。将人工构建的反义RNA表达载体导入受体细胞可获得反义RNA分子。反义技术在抗菌药物新靶点发现，建立抗菌药物新筛选模型和逆转耐药菌对现有抗生素敏感性等研究中均有重要的应用价值［9］。Ji［10］等用腹腔内注射不同MRSA的方法感染的大鼠中，接受诱导型hla反义RNA菌株感染的大鼠在使用四环素之后存活了6 d，而受正常菌株感染的大鼠在12～24 h内死亡。试验揭示了在感染过程中hla反义RNA下调α毒素基因表达，从而使这种毒素的致死效应丧失。

2.2 合理使用抗生素

2.2.1 加强临床应用抗生素的监管力度：为了加强抗菌药物临床合理应用管理，提高抗菌药物临床应用监测水平，2005年8月，卫生部、国家中医药管理局和解放军总后卫生部联合建立了全国抗菌药物临床应用监测网和细菌耐药监测网，为探索抗菌药物合理应用的评估方案提供可靠的数据来源。孙静等通过对2011年至2012年医院抗菌药物临床应用监测网上报数据进行统计分析和合理性评价，在抗菌药物专项整治活动中采取一系列行政管理和药学技术干预措施使抗菌药物临床应用合理性得到显著提高。

2.2.2 重视临床药师的作用：临床药师在抗生素临床应用管理过程中发挥着重要的作用。李歆［11］等在国内首次运用内容分析法对临床药师参与临床药物治疗的病例进行实证分析的研究。从临床药师干预涉及的品种来看，抗生素所占比例最高，证实临床药师的药学干预与抗生素密切相关，说明临床药师对抗生素使用的监测以及对医师处方权行为的影响，有利于抗生素的合理使用。华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部主任杜光认为我国应重视临床药学建设，制定《药师法》和《临床药师管理办法》，明确临床药师的岗位和职责。

2.2.3 临床经验的借鉴：病原微生物送检是感染控制的基础。我国门诊感染性疾病患者和住院感染患者细菌学检查的比例很低，分别为10%和20%左右，且细菌学检查时机不当，所得结果对临床用药的参考价值很小。由于医师缺乏客观的细菌学检查结果，在临床用药方面存在盲目性［12］。提高接受抗菌药物治疗的患者中微生物检验样本送检率，根据药敏试验选择高敏药物进行治疗，可以提高治疗效果，减少耐药菌株。

切口感染是外科手术常见的并发症，采取适当的措施可有效预防术后切口感染，减少外科系统抗菌药物的使用比例。杨余沙［13］等对阑尾切除术患者在使用负压吸引的基础上加用抗菌薇乔线进行缝合，发现患者切口感染率明显减少。张艳红［14］等针对围手术期预防应用抗菌药物中存在的问题，严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，不断探索新的护理干预措施以减少院内细菌感染的发生率，为围手术期抗菌药物的合理预防应用提供了参考。向秀梅［15］等人采用PDCA循环管理模式使院内清洁切口抗菌药物使用更规范，各项指标达到三级医院及卫计委的标准要求。田鹏［16］等对本院骨科患者I类切口围手术期抗菌药物的使用进行监控干预后发现，干预组患者术后病率、退热时间、切口感染率、住院时间及医疗费用等观察指标均显著优于非干预组，说明药物监控干预对于提高围手术期抗生素合理应用具有积极意义。因此，完善的术前准备、严格的无菌技术、规范准确的手术操作和术后护理比抗菌药物的应用更为重要。

3 小 结

为了避免人类重新回到没有抗生素的年代，即所谓的“后抗生素时代”，加强新型抗生素的研发速度和提高抗菌药物合理使用水平是我们必需的选择。药物研发人员和临床工作者通过不断地实践和探索，为我们提供了宝贵的值得借鉴的研发经验和临床工作经验以延缓细菌耐药。

参考文献

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［11］ 李歆，潘坤明，徐欣星，等.基于内容分析法的临床药师药学干预实证研究［J］.中国卫生事业管理，2014，31（1）:25-34.

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［13］ 杨余沙，李景苏.抗菌薇乔线及皮下放置负压引流管预防阑尾切除术切口感染的临床研究［J］.中国现代医生，2014，52（15）:116-121.

［14］ 张艳红，王欣，等.清洁切口手术应用抗菌药物管理措施与成效分析［J］.中国病案，2013，14（12）:73-75.

［15］ 向秀梅，邓丽华.清洁切口手术预防应用抗菌药物的持续改进［J］.国外医药抗生素分册，2014，35（4）:3-6.

［16］ 田鹏.骨科Ⅰ类切口患者围手术期间合理应用抗菌药物的效果监测［J］.中国医院药学杂志，2014，34（10）:855-857.

中图分类号：R969.3

文献标识码：A

文章编号：1671-8194（2016）15-0278-02

基金项目：国家自然科学基金（31360083）

*通讯作者