胆道闭锁Kasai术后自体肝生存情况研究进展

陈扬，詹江华

胆道闭锁Kasai术后自体肝生存情况研究进展

陈扬1，詹江华2△

摘要：胆道闭锁（BA）是一种病因未明、以进行性炎症和纤维化为特征的阻塞性胆管病变。肝门-空肠吻合术（Kasai手术）是目前治疗BA的主要手术方式，但约80%的患儿Kasai术后效果不佳，继而需要行肝移植。影响BA患儿Kasai术后自体肝生存的因素有很多，包括BA分型、腹腔镜下Kasai手术、传统的开腹Kasai手术、患儿行Kasai术时年龄、术时肝脏病变情况、术后黄疸清除情况、胆管炎发生情况、术后是否使用激素以及是否中心化集中管理等，本文就影响BA患儿Kasai术后自体肝生存的这些因素的研究现状作一综述。

关键词：胆道闭锁；肝移植；预后；综述；Kasai手术；自体肝生存

胆道闭锁（biliary atresia，BA）是一种发生于肝内、外胆管，严重的、进行性、纤维化的胆汁淤积性疾病，具体病因尚不明确。研究表明，部分BA患儿的发病可追溯至胚胎期，出生后病变可持续进展，早期诊断、及时治疗可延长患儿的自体肝生存时间［1］。肝门-空肠吻合术（Kasai手术）是治疗Ⅲ型BA的主要手术方式，主要通过重建胆汁引流通道来改善肝内胆汁淤积情况，并在一定程度上延长了患儿自体肝生存时间［2］。Chardot等［3］对1 044例BA患儿行Kasai术后的预后情况进行随访，结果显示，患儿5、10及20年的自体肝生存率分别为40%、36%和30%。Kasai术后影响患儿自体肝生存的因素有很多，包括BA分型、开腹手术或腹腔镜手术、术时年龄、肝病变情况等［2，4］。本研究旨在就这些因素的研究现状作一综述。

1　BA分型

BA分型通常采用日本小儿外科学会分类法，即按胆道系统的解剖结构分为Ⅰ型（胆总管闭锁）、Ⅱ型（肝总管闭锁）、Ⅲ型（肝门区闭锁）。也可按Davenport BA分类方法，即依据疾病的临床特点分为囊肿型、巨细胞病毒（CMV）相关性、合并畸形类、特发性。然而，对于这两种分类方法中各型BA患儿预后情况的研究存在很多争议。另外，Ohio分型是较为经典的BA分型，但由于其分型较复杂，因此研究Ohio各分型BA患儿自体肝生存情况的文献亦较少，本文不作分析。1.1日本小儿外科学会分类法通常情况下，BA总发病人群中，Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型分别占比5%、2%及90%左右，Ⅲ型是最常见的类型，且患儿术后自体肝生存情况最差。Shinkai等［4］研究显示，Ⅰ型和Ⅱ型患儿Kasai术后自体肝生存时间均达20年以上，而Ⅲ型BA患儿20年自体肝生存率仅为38%，预后情况较差。Nio等［5］研究也显示，Ⅲ型BA患儿的黄疸清除率及生存率均低于Ⅰ型BA患儿。然而，也有研究显示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型BA患儿术后2年自体肝生存率分别为73%、67%及55%，差异无统计学意义，BA分型与Kasai术后2年自体肝生存率无关［6］。

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81570471）；天津市卫计委重大攻关项目（14KG129）

作者单位：1天津医科大学研究生院（邮编300070）；2天津市儿童医院外科，天津市儿科研究所

作者简介：陈扬（1991），女，硕士在读，主要从事胆道闭锁方面研究

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审校者及通讯作者E-mail:zhanjianghuatj@163.com

1.2Davenport BA分类方法在该分类方法中，特发性BA的发病率相对较高。针对该分类方法中4种分型预后情况的研究存在很多争议。通常情况下，CMV阳性对BA的诊断特异性并不高，但对患儿的预后情况有一定影响。Zani等［7］研究显示，CMV阳性患儿的黄疸清除率明显低于阴性患儿（15.0%vs.52.2%），自体肝生存率也低于阴性患儿（χ2=17.4，P＜0.000 1），CMV阳性患儿较阴性患儿的预后差。Shen等［8］研究认为，CMV相关性BA患儿Kasai术后的预后较其他类型差；而Fischler等［9］研究显示，CMV相关性BA患儿的预后情况与其他类型之间无差异。另外，宋再等［10］总结158例BA患儿Kasai术后2年自体肝生存情况发现，囊肿型患儿例数最少仅19例，但该类型自体肝生存率（68.4%）明显高于其他3种类型（CMV相关性57.1%，特发性54.4%，合并畸形类52.7%），后3种类型的生存率比较差异无统计学意义。

2　传统的开腹Kasai手术和腹腔镜下Kasai手术

自2002年腹腔镜下Kasai手术术式被引进以来一直备受关注。腹腔镜手术具有手术创口小、术中失血量少、术后禁食时间短等优点，但对于BA患儿来讲腹腔镜下Kasai手术的预后是否优于传统开腹手术仍存在争议。有学者比较了44例行腹腔镜下Kasai手术和47例行传统开腹Kasai手术患儿的资料显示，腹腔镜手术相较开腹手术的手术时间明显延长，但患儿术中失血量及术后禁食时间明显缩短，术后胆管炎发生率（81.82%vs.85.11%）及术后1年自体肝生存率（78.12%vs.72.22%）差异均无统计学意义［11］。Koga等［12］研究证实，腹腔镜下行Kasai手术的BA患儿在肝移植时上腹部均有明显的组织粘连。Chan等［13］则认为，无论是开腹手术还是腹腔镜下手术，患儿术后腹部发生粘连的程度几乎无差异。

腹腔镜手术术中多次电凝止血、分离组织等造成的组织粘连以及术中CO2对术后麻醉苏醒延迟等影响还有待于进一步研究，但从预后情况来分析，传统的开腹Kasai手术仍占有不可替代的地位。

3　Kasai术时年龄

通常情况下，行Kasai术时年龄越小的BA患儿，其肝脏纤维化程度及胆管周围炎症细胞浸润程度越轻，术后患儿预后情况越好；术时年龄＜60 d的患儿会获得较长的自体肝生存时间；早期诊断、及时治疗对BA患儿获得好的预后是非常重要的。Lin等［14］在总结台湾地区1997年—2011年的540例BA患儿时发现，术时年龄在≤60 d和＞60 d患儿的肝移植率分别为25.6%和32.2%；术时年龄越小的患儿肝移植需求越小；早期行Kasai手术有利于延长患儿自体肝生存时间，可获得较好的预后。Shinkai等［4］研究也证实，术时年龄≤70 d的患儿20年自体肝生存率显著高于术时年龄＞70 d的患儿（50.88%vs.28.57%）。然而，另有一些研究认为，即使BA患儿术时年龄较大，患儿也能获得较好的预后［10，15］。Nio等［16］研究显示，按术时年龄≤60 d、61～90 d、91～120 d、≥121 d分组，Kasai术后分别有49、65、15及3例患儿在术后6个月内黄疸清除，各组术后黄疸清除患儿20年自体肝生存率分别为61.3%、61.9%、80.8%和33.3%；120 d之内行Kasai手术的患儿长期自体肝生存情况并无明显差异，提示术时年龄在一定范围内（≤120 d）并不是影响患儿长期预后的重要因素。另有学者认为，大部分患儿为围生型BA，生后逐渐起病，其术时年龄不能完全代表术前病程长短，术时年龄与术后6个月黄疸消退情况可能并无相关性［17］。

综上所述，一般情况下，术时年龄越小的患儿其肝脏病变程度越轻，获得长期自体肝生存的概率也越大，预后情况越好，但对于就诊时间较晚的BA患儿也应积极为其争取手术机会，以延长自体肝生存时间或为寻求合适的肝移植供体争取时间。

4　Kasai术时肝脏病变情况

BA病理特征包括肝内胆管增生、纤维组织增生、胆管周围炎细胞浸润、肝细胞坏死等。肝脏病理改变与患儿预后情况密切相关已基本成为临床共识。另外，伴发胆管板畸形及Kasai术后胆汁湖形成等其他肝脏病变也会影响BA患儿的预后情况。

4.1胆管增生和胆管直径的影响通常情况下，胆管增生表现为新生胆管数量的增多，但新生胆管直径大小对恢复胆汁引流的意义更大：胆管直径越大，胆汁引流越通畅，有利于解除肝内胆汁淤积情况，利于预后；反之，胆管直径狭小，胆汁排泄困难，过多胆汁在肝内潴留，易发展成胆汁淤积性肝硬化，并且胆汁引流不畅也易于肠道菌群植入，可引起胆管炎的发生，严重影响患儿预后。Mukhopadhyay等［18］研究对BA患儿行Kasai术后10年的预后情况进行随访，结果显示，预后良好组胆管直径＞150 μm者所占比例明显高于预后不良组（70%vs.26%，P=0.02），表明胆管直径越大患儿预后越好。新生胆管功能往往还不完善，并不能起到引流胆汁的作用，相反胆汁淤积在肝内，炎症反应和免疫因素等作用会促进胆管硬化，加重肝脏损害，不利于预后。刘丹丹等［19］对Kasai术中肝活检标本与Kasai术后肝移植切除肝脏标本进行比较发现，肝移植标本汇管区胆管增生更严重，胆管增生的程度会影响自体肝生存情况。另外，有研究发现，92.1%的BA患儿有不同程度的胆管增生，而胆汁淤积组仅有25%患儿有轻度胆管增生，BA组患儿预后情况明显差于胆汁淤积组，胆管增生是BA的主要病理特征之一，与较差的临床预后密切相关［20］。

4.2肝内纤维组织增生的影响通常情况下，肝内纤维组织增生越严重的BA患儿Kasai术后预后情况越差。研究显示，BA的肝纤维化发展十分迅速，患儿往往在就诊时就已经发生了不同程度肝硬化，纤维组织增生越严重的患儿其肝脏功能受损越严重，预后情况也越差［21］。Mukhopadhyay等［18］研究显示，肝纤维化程度按Weerasooriva的评分标准分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，预后良好组（自体肝生存10年未出现明显肝功

能异常）和预后不良组（术后10年间患儿死亡或接受肝移植手术或出现其他肝脏疾病）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级肝纤维化所占比分别是57%、36%、7%和9%、48%、43%；预后不良组Ⅱ、Ⅲ级肝纤维化占比明显增高，肝纤维化程度越严重的患儿预后越差。Chen等［20］研究也证实，23例死亡的BA患儿的肝纤维化程度均为Ⅲ级或Ⅳ级（按ohkuma’s分级标准），表明肝纤维化严重程度与患儿不良预后密切相关。另外，Salzedas-Netto等［22］研究显示，Kasai术后成功恢复胆汁引流与未能恢复引流的2组BA患儿中，肝纤维化为Ⅳ级（按ohkuma’s分级标准）的患儿所占比分别为0%、25%，肝纤维化程度严重（Ⅳ级）会阻碍胆汁引流恢复，加重肝内胆汁淤积，严重影响患儿预后情况。

4.3胆管板畸形胆管板畸形是由于胎儿期胆管分化异常，导致在肝门区存留大量胚胎期胆管结构而造成，伴发胆管板畸形的BA患儿往往预后较差［20］。Safwan等［1］研究显示，伴发胆管板畸形的BA患儿Kasai术后自体肝生存时间明显短于不伴发者（月：10.5 vs.30.5），认为胆管板畸形影响了BA病变进程，缩短了自体肝生存时间。Roy等［23］研究显示，83例BA患儿中有14.45%伴发胆管板畸形，这些患儿预后都很差。另有学者总结BA患儿术后10年随访数据结果显示，预后良好组未见伴有胆管板畸形病例，而在预后不良组有24%的患儿伴发胆管板畸形，认为不伴发胆管板畸形的BA患儿往往预后较好［18］。

4.4胆汁湖目前，胆汁湖形成机制尚不十分清楚。有研究认为，Kasai术后有胆汁湖形成的患儿往往肝功能进一步恶化，胆管炎发生率增加，且预后很差［24］。颜培宏等［25］研究显示，术后形成胆汁湖的研究组与未形成胆汁湖的对照组各8例，其中研究组术后7例发生胆管炎反复，对照组为4例；研究组总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、γ-谷氨酰胺（γ-GT）升高程度均明显高于对照组，且肝移植均在1岁以内，提示胆汁湖的出现增加了胆管炎发生风险，出现肝内胆汁湖的患儿需要尽早行肝移植。Inoue等［26］研究结果也显示，Kasai术后出现胆汁湖的患儿发生胆管炎次数（2.3±1.0）明显高于不出现胆汁湖的患儿（1.8±1.4）；胆汁湖形成是胆管炎发生的危险因素，术后形成胆汁湖的患儿预后较差。

5　Kasai术后黄疸清除情况

黄疸清除（消退）即术后6个月内血清总胆红素水平＜20 μmol/L。成功的Kasai术后患儿多在6个月内黄疸消退，术后快速黄疸消退有利于患儿减轻肝损害、减缓肝纤维化发展，从而获得良好的长期自体肝生存情况；反之，黄疸消退所需时间过长或表现为持续性黄疸时，患儿预后情况很差［27］。Superina等［2］研究认为，BA患儿Kasai术后3个月血清总胆红素＜34.2 μmol/L，与自体肝面临肝移植或死亡的风险比（HR）是0.08，黄疸消退越快的患儿肝移植需求越小，预后越好。Wildhaber等［28］研究显示，Kasai手术成功且术后黄疸消退的BA患儿的2年和5年自体肝生存率明显高于黄疸持续的患儿（60%vs.4.8%和60%vs.0%）；若Kasai术后患儿仍出现持续性黄疸，则需在1～2岁内进行肝移植手术来延长生存时间。同样，Hung等［29］研究也显示，Kasai术后黄疸消退的患儿2年、5年及10年自体肝生存率显著高于黄疸持续的患儿。

因此，通过重建胆汁引流通道及术后辅助性激素的使用等来加速术后黄疸消退，减轻肝脏的进一步损害，对改善预后至关重要。

6　Kasai术后胆管炎发生情况

胆管炎是Kasai术后常见并发症，术后胆管炎的诊断主要依据临床表现和实验室检查。Kasai术后≤1个月时出现胆管炎为早期胆管炎，1个月之后出现的胆管炎为晚期胆管炎［15］。研究认为，术后发生胆管炎且胆管炎发生越早、发生的次数越多的患儿预后情况越差［15，30］。林海伟等［6］研究证实，BA患儿Kasai术后发生胆管炎组患儿2年自体肝生存率明显低于未发生胆管炎组（43%vs.77%）；胆管炎是影响Kasai术后早期预后情况的重要因素。钟志海等［15］研究显示，37例BA患儿中70.27%发生了早期胆管炎，发生胆管炎与未发生胆管炎患儿20年自体肝生存率分别是19.23%、54.55%；胆管炎的发生影响远期自体肝生存率，且越早发生胆管炎患儿的预后情况越差，建议术后应积极预防早期胆管炎来延长患儿自体肝生存时间。Koga等［27］研究也显示，自体肝生存组Kasai术后胆管炎发生率显著低于肝移植组（41% vs.100%），术后3个月内发生胆管炎的患儿最终都需要肝移植；胆管炎发生情况是影响预后的重要因素。Chung等［31］认为胆管炎的反复发生是预测Kasai手术失败的独立危险因素，预防和应对胆管炎的发生应该被考虑作为终止病程继续进展的治疗方法之一。

7　Kasai术后激素的使用

激素有促进胆汁分泌、胆汁引流及抗炎等作用，一直被作为是BA患儿Kasai术后辅助性用药而广泛应用。既往研究多认为，Kasai术后使用激素能够改善患儿的预后情况，如Chung等［31］研究认为术后激素的应用对患儿预后有保护性作用，能够改善患儿的短期预后情况。Dong等［32］研究显示，高剂量激素组患儿术后3、6、12个月的黄疸清除率均明显高于低剂量组，术后1年胆管炎发病率低于低剂量组（32%vs. 48%），2年自体肝生存率高于低剂量组患儿（53.7%vs. 42.6%）；认为术后高剂量激素的应用能够提高黄疸清除率，降低胆管炎发生率，提高2年自体肝生存率。

然而，近期研究结果显示，术后激素使用并不能改善患儿黄疸清除、胆管炎发生及自体肝生存情况，反而大剂量激素的使用可能与患儿术后早期严重不良反应有关，如静脉感染、胃肠道出血、严重过敏反应及菌血症等［33］。Zhang等［34］的Meta分析结果显示，Kasai术后使用激素与未使用激素的BA患儿的黄疸清除率和胆管炎发生率差异均无统计学意义，激素的使用并不能改善患儿术后黄疸消退和胆管炎发生情况。Bezerra等［33］研究也显示，与安慰剂对照组比较，激素组患儿术后6个月的胆汁引流情况并无明显改善（黄疸清除率：58.6%vs.48.6%），术后2年自体肝生存率也未见提高（58.7%vs.59.4%），而术后30 d内首次出现不良反应的比例却显著增加（37.2%vs.19.0%）；Kasai术后激素的使用并不能改善预后情况，却可能引起患儿发生严重的不良反应。

8　中心化集中管理

中心化集中管理是指把患者转送到有丰富治疗经验的医疗机构进行集中收治，使用统一标准化治疗方案，提高并改善患者预后情况的一种治疗策略［35］。研究证实，把BA患儿转送到有治疗经验的医院，通过早期诊断，推行规范化治疗方案，术后合理控制胆管炎，能延长患儿自体肝生存时间，提高生存率及生存质量，中心化集中管理的实施能够改善患儿预后情况［36］。McKiernan等［37］研究显示，在有经验的医院接受诊治的91例BA患儿中，50例患儿Kasai术后获得良好的胆汁引流，其中40例患儿13年自体肝生存率高达57%，医生的治疗经验越丰富，患儿的预后情况越好。

综上所述，目前BA患儿预后情况并不乐观，术后仍有约80%的患儿需要肝移植。影响BA患儿Kasai术后自体肝生存时间的因素有很多，早期行Kasai手术、促进黄疸清除、积极预防胆管炎以及接受中心化集中管理均有利于延长BA患儿自体肝生存时间。但对于Kasai手术最佳时间、激素的使用、选用何种手术方式等研究仍存在争议，需要进一步大样本、多中心、前瞻性的研究验证。中心化集中管理固然可以提高BA生存情况，但中国医疗现状可能并不适合采纳这样的模式，如何将统一诊治标准的多中心治疗模式在国内推广可能是目前解决BA治疗的关键所在。

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（2016-04-05收稿2016-04-13修回）

（本文编辑陆荣展）

中图分类号：R657.7+4

文献标志码：A

DOI：10.11958/20160237

Research progress on the survival of autologous liver in children with biliary atresia after Kasai operation

CHEN Yang1，ZHAN Jianghua2△
1 The Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Tianjin Children’s Hospital,Tianjin Pediatric Institution
△Revisor and Corresponding AuthorE-mail：zhanjianghuatj@163.com

Abstract：Biliary atresia(BA)is a kind of disease of unknown etiology,characterized by progressive inflammation and fibrosis of obstructive biliary diseases.Kasai portoenterostomy is the only method to treat BA.However,about 80%of the patients treated by Kasai operation still need liver transplantation in the future.Many factors affect the survival of autologous liver in children with BA after Kasai operation,including the types of BA,laparoscopic Kasai surgery or traditional open surgery,patient’s age at surgery,condition of liver function,occurrence of cholangitis,jaundice clearance,using steroids and central hospitalization.This article reviews the factors that affect the survival of autologous liver in patients with BA after Kasai surgery.

Key words：Biliary atresia(BA)；liver transplantation；prognosis；review；Kasai operation;native liver survival