Beta肾上腺素受体介导的心肌细胞肥大分子机制及相关中药研究进展*

王兴业，高云航，牛子长，艾菊青，柴丽娟，毛浩萍

（1.天津中医药大学中医药研究院，天津　300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津　300193）

Beta肾上腺素受体介导的心肌细胞肥大分子机制及相关中药研究进展*

王兴业1，高云航1，牛子长2，艾菊青1，柴丽娟1，毛浩萍1

（1.天津中医药大学中医药研究院，天津300193；2.天津中医药大学第一附属医院，天津300193）

心肌肥大主要是以心肌细胞面积增大及心肌细胞基因表达方面的改变为特征，是心肌细胞对外界生理或病理刺激的代偿性适应变化。然而长期处于代偿性肥大阶段可能会使心肌细胞失代偿、收缩功能紊乱而最终导致心衰的发生。β肾上腺素受体（βAR）是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族成员之一，对心脏功能调节起关键作用，其介导的信号通路参与了心肌细胞肥大过程。近年来，中药对βAR介导的心肌细胞肥大调控的相关报道逐渐增多。因此，对βAR介导的信号通路在心肌肥大过程中的作用及中药对相关信号通路的调节进行综述，以期对后续研究提供参考。

β肾上腺素受体；心肌细胞；肥大；机制；中医药

心肌肥大是心肌细胞对外界刺激的应答反应，是许多心血管疾病的表现。目前，心肌肥大已被公认为是猝死、心力衰竭等心血管事件的独立危险因素［1-2］。β肾上腺素受体（βAR）通过识别和选择性地与儿茶酚胺类物质特异性结合，引起胞内信号转导通路激活，从而导致包括心肌肥大在内的一系列生物反应。因此，研究βAR系统在心肌细胞肥大过程中的作用及机制成为了目前抗心肌细胞肥大研究的热点之一。

1　βAR

βAR家族是GPCRs的成员之一，该家族结构保守，具有7个跨膜结构域，氮端位于胞外，碳端位于胞内。目前发现并克隆了3个βAR家族成员：β1AR，β2AR和β3AR。这3个成员65%～70%的氨基酸结构都相同［3］。其中，对β1AR和β2AR的研究最为多见。βAR均可被交感神经系统或CA激活。该受体可调控一系列的生命活动，包括心脏起搏、心肌收缩、血管和支气管平滑肌的舒张以及糖和脂的代谢。大量研究显示βAR参与了心肌肥大过程。临床试验表明交感神经过度激活可能是导致左心室肥大的关键因素，给予βAR阻滞剂如美托洛尔可能缓解肥大进程［4］。另外，长期给予βAR激动剂异丙肾上腺素（ISO）可导致心肌细胞肥大［5-8］。儿茶酚胺类物质长期刺激心脏β1AR和β2AR对心肌细胞命运的影响不同［9］：激动β1AR诱导心肌细胞肥大和凋亡，激动β2AR则保护细胞，促进细胞生存防止凋亡。随着对βAR研究的深入，βAR介导的相关信号通路在心肌肥大过程中的作用也得到了广泛研究。

2　βAR信号通路在心肌肥大中的作用

2.1MAPK信号通路βAR导致心肌肥大与ERK1/2信号通路密切相关。βAR通过激活Gs导致ERK1/2活化，诱导心肌肥大［10］。携带突变Thr188磷酸化位点的转基因小鼠模型中MEM1在转基因小鼠心脏过表达，可直接激活细胞外信号调节激酶，诱导转基因小鼠心肌肥厚［11］。鲁美丽等［12］以ISO诱导体外培养乳鼠心肌细胞肥大后发现ISO显著增加心肌蛋白含量及心肌细胞体积，认为ISO诱导的心肌肥大和ERK信号通路激活有关。证实转基因小鼠心肌肥大伴随ERK1/2激活增多，而p38MAPK未见明显变化［13］。

2.2G蛋白-AC-cAMP-PKA通路βAR活化后，与Gs偶联，导致Gs的α亚基和βγ解离，释放αs-GTP。从而激活腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP含量蓄积，进而激活蛋白激酶A（PKA）从而引起许多调节蛋白磷酸化。研究显示抑制Gs-cAMP-PKA信号途径可以阻断βAR诱导的ERK激活，并同时抑制心肌细胞肥大，提示在心肌细胞中βAR可能通过Gs-cAMP-PKA信号途径激活ERK从而引起心肌细胞肥大［14］。

2.3JAK-STAT3信号通路研究发现，βAR引起心肌细胞肥大与激活细胞核线粒体中STAT3、细胞膜穴样凹陷caveline-3有关。Jeong等［15］发现儿茶酚胺诱导心肌肥大中，细胞核线粒体中STAT3、磷酸化的STAT3的表达上调，细胞膜中的caveoline-3穴样凹陷表达减少。

2.4Ca2+信号通路研究认为［16］，在心肌肥大的发生、发展过程中，细胞内Ca2+的增加及钙信号传导途径是导致心肌肥大的主要信号转导通路之一。Muth等［17］发现通过增加L-型钙离子通道的数量，使Ca2+内流增加，诱导心肌肥大。虽然βAR诱导的细胞内Ca2+增加的具体分子机制还不是很清楚，但目前认为βAR通过激活蛋白激酶A（PKA），磷酸化各种底物，从而增加钙离子内流［18］。

2.5氧化应激信号通路刘艳丽等［19］发现ISO诱导的心肌肥厚大鼠心肌线粒体中ROS水平显著上升，心肌组织NOX4表达显著增加，而抗氧化剂通过抑制心肌线粒体ROS过度生成而发挥了改善ISO诱导的心肌肥厚的作用。

2.6NF-κB相关通路尹峰等［20］发现ISO诱导的心肌肥厚小鼠模型心肌NF-κB显著激活。此外，有研究显示NF-κB是心房利钠因子表达升高的必要因素，是心脏重塑过程的重要标志物，参与了心肌肥大的过程［21］。

3　βAR相关的心肌肥大的中药及成分研究

βAR过度激活在心肌肥大的过程中具有重要作用，近年来，随着中医药的发展及基础实验研究的深入，对中药调节心肌肥大的研究也逐渐增多。发现多种中药具有抑制βAR激活引起的心肌细胞肥大作用。

3.1丹参丹参是一种广泛用于心肌缺血，心肌梗死临床治疗的中药。有报道显示丹参显著抑制ISO诱导的小鼠心肌肥厚，其作用机制可能与抑制转化酶活性增加一氧化氮（NO）含量有关［22］。吴继超等［23］通过制备异丙肾上腺素诱导原代乳鼠心肌细胞肥大模型，发现丹酚酸B能显著下调心肌肥大基因ANP、BNP的表达，增强心肌细胞中超氧化物岐化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）的表达，其抗心肌肥大作用与下调心肌肥大信号通路JAK-STAT的蛋白表达。丹参酮ⅡA通过抑制钙神经素通路发挥抑制心肌肥大作用［24］。有报道还发现丹参素可通过抑制ISO诱导的心肌细胞内氧化应激发挥抗心肌肥大作用［25］。

3.2三七在体研究显示，三七总皂苷显著抑制ISO所致的大鼠心肌肥厚，其作用机制可能与其增加心肌组织NO含量，抑制血管紧张素Ⅱ的产生［26］。三七总皂苷还可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路抑制ISO引起的心肌细胞体积及总蛋白含量增加，同时降低心肌肥大基因ANP、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及TLR4蛋白的表达［27］。

3.3黄芪黄芪甲苷能改善ISO诱导的心肌肥大，通过降低心肌细胞肥大体积和细胞总蛋白含量，同时可降低细胞内钙离子瞬间变化的幅度，其机制可能是通过降低［Ca2+］i，调节细胞内钙稳态有关［28］。有报道发现黄芪中有效成分黄芪皂甙Ⅳ显著抑制ISO诱导的心肌细胞肥大，其作用机制与抑制核因子-κB的入核有关［29］。黄芪多糖可通过调控过氧化体增殖物激活型受体γ共激活因子1α发挥改善ISO诱导的心肌肥厚，提高能量代谢的作用［30］。

3.4灯盏花灯盏花素可显著降低大鼠心重指数和左心室重量，同时抑制左心室中胶原的产生，增强心肌组织中Na+，K+-ATPase和Ca2+-ATPase活性，改善心肌肥大［31］。

3.5白藜芦醇通过增加心输出量，增强心肌收缩力，降低心肌肥大指标ANP、BNP的表达，降低相应的心脏指数HMI及左心室指数LVMI，改善ISO引起的心肌肥厚，其作用机制未见提及［32］。

3.6葛根素研究发现葛根素具有显著改善心功能、降低心脏指数、减小心肌细胞横径的作用，提示葛根素具有一定的抗ISO诱导的心肌肥厚作用［33］。进一步研究发现葛根素的抗心肌肥厚作用可能与其显著抑制ISO诱导的细胞内钙离子浓度增加，升高NO水平，抑制血管紧张素II的生成有关［34-35］。

3.7吴茱萸次碱吴茱萸次碱能降低左心室肥大指标（LVHI、LVW/RVW），改善血流动力学SBP、LVSP及LVEDP的指标，下调ANF，CaN mRNA表达，提示其作用可能与CaN/钙调素信号通路有关［36］。

此外，穿心莲内酯、小檗碱、醋柳黄酮、乌苏里藜芦生物碱等对心肌肥大都有一定的改善作用［37-40］。

4　总结

βAR介导肥大刺激的信号通路有多条，且各信号通路相互作用，相互协同、相互制约，其中MAPK信号通路在心肌细胞肥大进程中可能起关键作用，不仅因为多种肥大刺激均可活化MAPK级联反应，而且MAPK还可活化与肥大基因相关的多种转录因子。通过对近年来的文献进行综述，发现虽然中药对βAR激活诱导的心肌肥大的相关研究逐渐增多，但其调控βAR相关的肥大信号转导具体机制仍有待于深入研究。此外中药配伍抗心肌肥大机制的研究仍有待深入。因此，开展针对βAR途径抗心肌肥大的现代中医药研究对了解中药抗心肌肥大的规律、机制及中医药治疗心肌肥大等心血管系统疾病有重要的指导意义。

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The molecular mechanisms of Beta-adrenoceptor signaling pathways in cardiac hypertrophy and the roles of Chinese herbal medicine in regulation of the related pathways

WANG Xing-ye1，GAO Yun-hang1，NIU Zi-chang2，AI Ju-qing1，CHAI Li-juan1，MAO Hao-ping1
（1．Institute of Traditional Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Cardiac hypertrophy is characterized as increase in size and changes in gene expression of myocardial cells.It's a compensatory response to physiological or pathological stimulation.However，long lasting hypertrophy lead to myocardial cells decompensation which will finally result in heart failure.β-adrenergic receptor（β-AR）is a member of the G protein-coupled receptor（GPCR），which plays a key role in regulation of myocardial function.It involves in the pathways which can induce cardiac hypertrophy.In recent years，more and more studies have demonstrated that Chinese herb medicines regulated cardiac hypertrophy by β-AR pathways.So the present article reviewed the pathways involved in cardiac hypertrophy mediated by β-AR and the regulation of Chinese herb medicines on the related pathways.

β-adrenergic receptor；myocardial cells；hypertrophy；mechanisms；Chinese herb medicine

R285.5

A

1673-9043（2016）02-0141-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.02.18

国家自然基金（81303247）；教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20121210120009）。

王兴业（1991-），女，硕士研究生，主要研究方向为中药药理学。

毛浩萍，E-mail：haoping_mao@126.com

（2015-11-17）