筋脉通治疗糖尿病周围神经病变

屈岭，梁晓春

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院中医科，北京100730

·综述·

筋脉通治疗糖尿病周围神经病变

屈岭，梁晓春

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院中医科，北京100730

糖尿病周围神经病变;神经修复再生;肾虚血瘀寒凝;补肾活血温经法;筋脉通

目前中国成年人群中糖尿病总体发病率约为11.6%［1］，其中30%～90%的患者可能并发糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)［2］。DPN发病机制复杂，现认为可能与多元醇代谢途径异常、糖基化终产物(advanced glycation endproducts，AGEs)增加、氧化应激及内质网应激、Na+/K+-ATPase功能失调、线粒体损伤、炎症反应、神经生长因子缺乏、神经细胞及神经胶质细胞凋亡等多种因素相关［3］。DPN药物治疗主要分为对因治疗(如抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、AGEs抑制剂等)和对症治疗(如抗惊厥药、三环类抗抑郁药及阿片类止痛药等)［4-6］，然而现有治疗效果尚不能令人满意。

DPN属于中医消渴病兼证范畴。传统医学认为，消渴日久，肾阴亏损，阴虚燥热，煎熬津液，血黏成瘀，瘀血阻络;阴损及阳，肾阳虚损，温煦失司，气血不能通达四肢，肌肉筋脉失于濡养，以致病证出现［7］。北京协和医院中医科糖尿病课题组基于上述理论，以中西医结合的思想为指导，对DPN的病因和发病机制、证候特点进行长期研究，寻求治疗的有效方法。本文对历年来本课题组的相关研究进行综述，以期为临床后续研究提供参考。

糖尿病周围神经病变发病机制及辨证分型

从中医角度，目前对DPN病因、发病机制及辨证分型尚无统一的认识。课题组根据中医消渴病理论，结合西医糖尿病学的知识，辨病与辨证相结合，对上千例患者的中医证候特点进行了深入探索。

研究团队通过客观数据佐证了传统医学对DPN基本发病机制的认识。一项纳入557例2型糖尿病患者的调查结果发现，患者中气阴两虚者最多，其次为肾虚，其中绝大部分患者兼夹瘀血;DPN等多种慢性并发症的发生率在脾肾气虚和阴阳两虚者中最高［8］。另一项针对124例糖尿病慢性并发症患者的研究表明，证候分布以阴虚、血瘀居多;辨证分型以虚实夹杂证为主，位于前3位的辨证分型分别是气阴两虚血瘀、阴阳两虚血瘀和阴虚血瘀［9］。进一步针对450例DPN患者的研究表明，就单证而言，血瘀证、阴虚证、气虚证出现频率最高;复合辨证分型中阴阳两虚血瘀最多见;Logistic回归分析显示阴阳两虚证与病程显著相关，周围神经损害症状明显、针刺痛觉异常均为阴阳两虚证的独立危险因素［10］。

为了探讨DPN辨证分型的影响因素，课题组对近200例病程5年以上、临床可疑DPN的2型糖尿病患者进行神经传导速度(nerve conduction velocity，NCV)和交感神经皮肤反应(sympathetic skin response，SSR)检测，并利用计算机辅助对冲技术测定传导速度分布(conduction velocity distribution，CVD)范围［11-13］。发现患者的神经症状、体征评分与阴虚证、阳虚证、血瘀证评分呈正相关，阳虚、血瘀程度越重，各参数异常越显著，NCV越慢。有自主神经功能损害症状患者的气虚证和阴虚证积分均显著高于无自主神经功能损害症状者，SSR异常组的阴虚证积分显著低于正常组;相关分析显示SSR与气虚证、阳虚证、血瘀证积分均呈负相关。阳虚、血瘀、痰湿3种证候积分值越高，CVD异常的危险性越大。究调查了378例DPN患者，发现其辨证分型以阴阳两虚血瘀证最多见，随着年龄增长和病程延长，阴虚或兼痰瘀证、气阴两虚或兼痰瘀证的比例逐渐降低，阴阳两虚或兼痰瘀证的比例逐渐升高，阴阳两虚或兼痰瘀证的SSR异常率显著升高，阴阳两虚血瘀证及阴阳两虚痰瘀互结证与SSR呈显著正相关［14］。

筋脉通治疗糖尿病周围神经病变的疗效

基于既往临床观察，课题组认为“肾虚血瘀寒凝”是DPN的基本发病机制之一。在此基础上提出以“补肾活血温经”为防治DPN的基本方法，创制了由菟丝子、女贞子、元胡、水蛭、桂枝及细辛等组成的复方中药筋脉通(Jinmaitong，JMT)，并对其疗效进行了临床验证。

通过随机对照双盲试验方法观察JMT对DPN患者的疗效，将66例DPN患者按照年龄、病程匹配，治疗组服用JMT，对照组服用金匮肾气胶囊，疗程12周。结果JMT不仅能明显改善DPN患者口干多饮、乏力自汗、腰膝酸软、肢体麻凉痛等症状，而且可改善正中神经、尺神经、腓神经的感觉和运动神经传导速度、波幅及末端潜伏期等神经电生理指标［15-17］。此外，采用随机平行对照试验方法，按性别、年龄、病程匹配，将54例2型糖尿病并发DPN患者分为JMT组和甲钴胺(弥可保)组，两组均予降糖、降压等基础治疗，疗程6个月。治疗后JMT组患者中医症状总分与神经功能评分明显下降，神经系统症状减轻，神经体征改善，SSR上肢波幅和尺神经运动波幅明显增高［18］。JMT在防治DPN患者神经病变的同时尚能降低空腹血糖、餐后2 h血糖、总胆固醇、甘油三酯、全血黏度及血浆黏度，改善红细胞变形能力，降低红细胞醛糖还原酶(aldose reductase，AR)活性和山梨醇(sorbitol，Sor)浓度，升高Na+/K+-ATPase活性［15-18］。JMT治疗组患者服药期间无明确不良反应，其肝、肾功能及血、尿常规检测未见异常改变［15-17］。

上述结果提示JMT不仅能明显改善DPN患者的临床症状和神经体征，而且对神经电生理参数、代谢指标及血液流变学参数亦有一定作用。可见JMT是一种治疗DPN有效而安全的药物。

筋脉通治疗糖尿病周围神经病变的分子机制

课题组通过在体与离体研究，从多元醇代谢、AGEs及其受体(receptor of AGEs，RAGE)、氧化应激、内质网应激、炎症损伤、神经营养因子、自噬及凋亡等途径，探索JMT治疗DPN的作用靶点。更进一步采用中药有效组分配伍的研究方法，选择JMT组方中君药菟丝子、臣药水蛭以及佐药桂枝化学成分中的单体槲皮素(quercetin，Que)、水蛭素(hirudin，Hir)和桂皮醛(cinnamaldehyde，Cin)为实验药物，以阐明JMT作用的分子机制，揭示传统医学防治DPN的物质基础。

筋脉通调节多元醇代谢途径

多元醇代谢通路的激活、Sor在神经组织细胞内大量蓄积、抑制肌醇摄取是DPN的重要发病机制之一。以链脲佐菌素造模糖尿病(streptozotocin-induced diabetes mellitus，STZ-DM)大鼠为模型(DPN model，DM)，分为DM组(STZ-DM大鼠生理盐水灌胃8周)、JMT组(STZ-DM大鼠JMT灌胃8周)、氨基胍(aminoguanidine，AG)组(STZ-DM大鼠AG灌胃8周)及正常对照(normal control，NC)组(正常大鼠生理盐水灌胃8周)。观察到DM组大鼠坐骨神经(sciatic nerve，SN)和红细胞中Sor及AR浓度较NC组明显升高，JMT组大鼠SN和红细胞中Sor及AR浓度较DM组明显降低;相关分析显示NCV和SN组织Sor浓度呈负相关［19］。表明JMT防治DPN的作用机制可能与抑制多元醇代谢途径的激活有关。

筋脉通下调糖基化终产物及其受体的表达

糖尿病可造成AGEs过度沉积，产生轴突萎缩、变性，神经纤维脱髓鞘等一系列病理改变，最终导致DPN的发生。研究将STZ-DM大鼠分为DM组、中药组、AG组，正常大鼠作为NC组，发现DM大鼠SN组织AGEs蛋白含量和RAGE-mRNA表达水平较NC组明显增强，桂枝、葛根、细辛等中药可使STZ-DM大鼠SN组织AGEs含量和RAGE-mRNA表达水平明显降低［20-21］。免疫组织化学检查显示STZ-DM大鼠SN中AGEs和RAGE主要分布于神经外膜、神经束膜、轴突、雪旺细胞(Schwann cell，SC)及血管内皮细胞，髓鞘表达相对较弱。两者在NC组表达呈弱阳性，DM组的阳性表达比NC组明显增强，JMT组介于两者之间［22］。提示JMT可能通过减少周围神经中AGEs的生成，并下调RAGE的异常表达，以减弱AGEs与RAGE间的相互作用，从而减轻周围神经组织的损伤。

筋脉通抗氧化应激作用

有学者认为高血糖引起线粒体中超氧阴离子生成过多而引发组织细胞发生氧化应激损伤是最终导致DPN的中心环节。JMT及其有效成分可减轻氧化应激损伤，保护神经元和神经胶质细胞。

课题组予JMT灌胃治疗STZ-DM大鼠，发现JMT能够增加STZ-DM大鼠血浆一氧化碳血红蛋白(carbon monoxide hemoglobin，COHb)，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量;增加SN或脊髓背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性、核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2)、Nrf2-mRNA和血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)、HO-1-mRNA的表达，降低8羟基脱氧鸟苷(8-hydoxydeoxyguanosine，8-OHdG)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶phox p22亚基及其mRNA、诱导型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase，iNOS)、硝基酪氨酸(nitro tyrosinase，NT)、多聚ADP核糖聚合酶1［ploy(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1］及细胞色素C(cytochrome C，CytC)水平［23-29］。

离体研究中，当加入JMT含药血清共同孵育后，SC中活性氧类(reactive oxygen species，ROS)、8-OHdG、NADPH氧化酶p22亚基mRNA、iNOS及PARP-1表达和大鼠背根神经节神经元(dorsal root ganglion neurons，DRGn)中氧阴离子、ROS水平较高糖(high glucose，HG)组明显降低，而DRGn中线粒体膜电位、Nrf-2及其mRNA、HO-1及其mRNA则较HG组明显升高［30-32］。

中药有效组分配伍研究结果显示，Que、Hir和Cin均能降低HG条件下DRGn细胞的ROS水平，Que作用优于Hir、Hir作用优于Cin;Que和Hir可上调Nrf-2/HO-1通路，Que作用优于Hir;Que、Hir和Cin 3个单体组合清除ROS、上调Nrf-2/HO-1的作用优于单体单独干预组及两两组合组［33-34］。

筋脉通减轻内质网应激损伤

内质网应激是DPN发生发展的一个重要新机制，HG状态下的内质网应激可导致细胞凋亡，致使神经细胞损伤或死亡。课题组以STZ-DM大鼠为模型，随机分为DM组、JMT不同剂量组、α硫辛酸组，正常大鼠作为NC组，灌胃16周。结果与NC组相比，DM组大鼠DRG的葡萄糖调节蛋白(glucose regulated protein 78，GRP78)及SN中GRP78-mRNA表达升高;与DM组相比，各治疗组DRG的GRP78蛋白及SN中GRP78-mRNA表达均下降［35］。可见抑制内质网应激可能也是JMT防治DPN的作用靶点之一。

筋脉通抑制炎症途径

炎性反应是DPN发生发展的重要环节之一，也成为众多损伤途径的交汇点，有效抑制炎性反应可能有助于DPN的防治。研究发现JMT能够降低STZ-DM大鼠SN组织核转录因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)的表达［36］，JMT含药血清可下调HG培养SC中NF-κB的表达［37］。此外，不同剂量Que和Cin均能降低HG培养的DRGn细胞NF-κB、核转录因子κB抑制蛋白α(inhibitor of NF-κBα，IκBα)、磷酸化的IκBα、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)表达，且具有量效依赖性;两者间比较，Cin作用优于Que; Que、Hir和Cin 3个单体组合抑制NF-κB通路激活、下调TNF-α和IL-6表达的作用优于单体单独干预及两两组合干预，也优于α硫辛酸［32-34］。由此推测，在DPN发病过程中，JMT能够有效抑制炎性途径，从而起到防治效应。

筋脉通调节神经营养因子及其受体的表达

神经营养因子合成减少、逆向轴浆运输障碍及其受体表达异常可能是DPN的发病机制之一。在体研究中将STZ-DM大鼠随机分为DM组、JMT不同剂量组、神经妥乐平(neurotropin，Ntp)组，正常大鼠作为NC组。DM组大鼠SN组织睫状神经生长因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)和神经生长因子(nerve growth factor，NGF)及其受体p75NTR与TrkA表达均较NC组显著下降;JMT各剂量组较DM组均显著增加，而且CNTF-mRNA和NGF-mRNA转录水平也较DM组明显上调［38-40］。离体研究发现HG对原代培养的SC的增殖活性具有明显的抑制作用，排除时间因素后，SC增殖活性与葡萄糖浓度呈负相关，JMT含药血清可明显减轻HG的抑制作用［41］。进一步观察发现JMT可上调HG条件下SC中NGF、CNTF及CNTF-mRNA的表达［42-43］。提示JMT对不同神经营养及其受体的调节可能也是其减少周围神经损害的重要机制之一。

筋脉通对自噬途径的调节作用

DPN发生时，神经组织处于缺血缺氧、营养物质缺乏等病理状态，细胞可形成自噬体以降解自身受损的细胞器为其提供能量。在体研究发现STZ-DM大鼠SN组织病理形态改变，SC中自噬结构减少，自噬相关蛋白Beclin1表达减少，JMT组Beclin1蛋白表达则较DM组增加;透射电子显微镜观察到HG培养SC中可见较多的空泡样结构，自噬体样结构少见，加入JMT含药血清后自噬体数量增加［44］。另将永生化的大鼠SC(RSC96)培养于Que及HG培养基中，观察到HG可造成RSC96细胞Beclin1和微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ(microtubule associated protein 1 light chain 3-Ⅱ，LC3-Ⅱ)表达下调，增加Akt和雷帕酶素受体(mammalian target of rapamycin，mTOR)的磷酸化水平，造成病理形态改变，减少自噬体数量;Que则能够上调Beclin1和LC3Ⅱ的表达，下调Akt和mTOR的磷酸化水平，修复病理损伤，增加自噬体数量［45-48］。上述研究提示JMT可能通过下调Akt-mTOR途径磷酸化水平以增加SC细胞自噬，从而促进在周围神经组织的修复。

筋脉通抑制细胞凋亡

不同损伤因素最终聚于共同的凋亡通路，凋亡信号转导途径作为主要调控者在DPN中扮演着重要角色。在体实验证实JMT能够明显下调周围神经组织中CytC蛋白表达，Caspase-12、Caspase-9、Caspase-3蛋白及其mRNA表达，上调凋亡调控蛋白Bcl-2蛋白及其mRNA表达，从而减少细胞凋亡，减轻周围神经组织损伤，且作用呈现一定的剂量相关性，以JMT大剂量组作用最佳［26］。另有实验观察到JMT含药血清或Que可使HG培养SC或DRGn中细胞凋亡率减少，并能下调Caspase-9、Caspase-3蛋白及其mRNA表达，上调凋亡调控蛋白Bcl-2蛋白及其mRNA表达［30-35，45，48-49］。说明JMT可通过调节不同途径，减少高血糖所致神经元及神经胶质细胞的凋亡，在周围神经组织受损时发挥作用。

筋脉通促进糖尿病周围神经病变组织损伤的修复与再生

基于既往临床观察和上述基础研究结果，课题组推测JMT对DPN防治作用源于其可通过多种途径改善高糖对周围神经组织的损害，最终促进受损神经纤维的修复与再生。因此从行为学、电生理指标及病理结构等不同层面进行研究，为该假说提供客观证据。

筋脉通改善糖尿病周围神经病变大鼠行为学异常

将STZ-DM大鼠随机分为DM组、JMT小剂量组(成人剂量的5倍，J小组)、中剂量组(成人剂量的10倍，J中组)和大剂量组(成人剂量的20倍，J大组)，正常大鼠分为Ntp组(成人剂量的10倍)及NC组，分别治疗16周。DM组大鼠甩尾潜伏期均较NC组显著延长，痛阈值则显著降低。与DM组相比，J小、J中组与Ntp组大鼠的甩尾潜伏期显著缩短，痛阈值显著升高［22-24，27，38-39］。提示JMT可以改善DPN大鼠的行为学异常。

筋脉通改善糖尿病周围神经病变大鼠神经电生理指标

采用STZ-DM大鼠模型，分为DM组、JMT组(JMT灌胃8周)和AG组(AG灌胃8周)。观察到DM及JMT组大鼠SN传导速度较AG组明显减慢，差异具有统计学意义;JMT组大鼠SN传导速度较DM组明显增快，也较AG组增快，各组间比较差异具有统计学意义［19，25］。表明JMT可改善DPN大鼠的神经电生理指标。

筋脉通改善糖尿病周围神经病变大鼠周围神经组织的病理形态

在光学显微镜下，通过Bielschowsky氏改良染色法、Luxol fast blue中性红染色法及甲苯胺蓝染色法分别观察大鼠SN轴索、髓鞘及间质的形态，并应用透射电子显微镜观察超微结构。实验分为DM组、JMT组(成人剂量的10倍)及NC组。与NC组相比，DM组大鼠SN组织有髓神经分布稀疏、轴索肿胀或皱缩、线粒体肿胀变性、糖原物质沉积，髓鞘密度不均、板层分离、溶解脱失，SC线粒体肿胀、内质网扩张、细胞核形状不规则、自噬体少见，无髓神经纤维肿胀、细胞器异常，血管内皮细胞基底膜明显增厚突起、内缘粗糙;JMT组大鼠SN病变程度轻于DM组［36，40，44］。形态测量学分析显示，DM组大鼠的有髓神经纤维密度、小纤维密度较NC组明显减少，小纤维比率下降，有髓神经纤维平均横截面积、轴索平均横截面积增大;JMT组上述指标均有显著改善［36］。经尼氏染色后光镜下可见大鼠DRG中聚集了大小不一、形态呈多角形的神经元胞体，胞质中的尼氏体和胞核中的核仁呈蓝紫色。DM组神经元胞体中尼氏体明显减少或消失、部分呈空泡样改变，胞核偏移、核仁模糊不清或消失;JMT组形态学改变较轻，与NC组形态较为接近［24，26］。

小结与展望

防治DPN的目的不仅在于改善患者临床症状，而且还要阻止神经变性和功能异常，促进变性神经的修复再生。然而DPN是多因素共同作用的结果，西药作用靶点单一，当今尚无令人满意的治疗方法。有效的中药单药组合及复方制剂防治DPN，可能会提供更接近神经生理需求或修复再生的微环境，显示出较西药更大的优势。但是目前中药相关研究多局限于实验研究，缺乏临床数据支持，对于中药作用机制的研究也有局限性，缺乏系统性及说服力。

本课题组参考中医传统理论，通过长期临床观察获取证据，归纳并验证DPN的发病机制及主要辨证分型，由此提出补肾活血温经法防治DPN的学术理论，并创制JMT等相关药物。通过动物和细胞实验，从导致DPN发生发展的不同机制入手，阐明了JMT的作用靶点。并且对中药单体组合进一步研究，证实不同中药作用的通路各有不同和侧重，但是按一定比例组合后较单药更具优势，客观揭示了君臣佐使组方的量效配伍理论。同时课题组积极将基础研究结果进行转化，通过随机对照研究为JMT临床应用提供循证医学证据。今后对JMT促进神经修复再生的作用机制及应用价值仍需进一步的基础研究和临床验证。如何将JMT有效推广以惠及广大DPN患者也有待于更深入的探索。

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梁晓春电话:010-69155331，E-mail:xcliang@vip．sina．com

R255.4;R282

A

1674-9081(2016)06-0439-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.06.008

2015-04-29)

国家自然科学基金(30572438、81001580、81403224、81473639);北京市自然科学基金(7082077、7122147、7132189、7152122)