间断发热、反复皮疹26年

陈晞，张上珠，王迁，宋红梅

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内科2风湿免疫科3儿科，北京100730

·协和内科大查房·

间断发热、反复皮疹26年

陈晞1，张上珠2，王迁2，宋红梅3

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内科2风湿免疫科3儿科，北京100730

间断发热;皮疹;自身炎症性疾病;中条-西村综合征

病历摘要

患者男性，29岁，因“间断发热、反复皮疹26年”于2014年3月13日收住北京协和医院。

患者3岁时曾发热，最高体温39℃，偶伴畏寒、寒战，1～2 d后体温可自行消退，约每10天发作1次。同年出现双下肢游走性红色皮疹，高出皮面，形状不规则，质硬，有痛感，伴脱屑，与发热无关。就诊当地医院示脾大(具体不详)，未规律治疗。患者仍间断发热、反复皮疹，常于遇冷时出现，性质程度同前，多次应用抗生素疗效不佳。14岁时行骨髓穿刺、皮肤活检均未见异常，诊断不详，口服泼尼松10 mg/d治疗1个月后体温恢复正常、皮疹消退，但停药后再发。自20岁起出现双小腿色素沉着，皮疹较前稍有消退，发热较前频繁，约每3天1次，无规律，多于遇冷时出现，数小时内自行退热，无其他伴随症状，不影响生活，未诊治。2012年6月患者出现四肢不自主扭动，走路不稳，持续0.5 h后自行缓解，约1周发作1次，外院头部CT示“双侧豆状核、右侧尾状核钙化”，脑电图正常，考虑“遗传性痉挛性截瘫可能性大，不除外线粒体脑肌病”。血常规示白细胞2.51×109/L，中性粒细胞61.4%，血红蛋白92 g/L，血小板178×109/L;血生化正常;炎症指标示超敏C反应蛋白53 mg/L，血沉21 mm/h，补体C4 0.501 g/L，IgG 5.58 g/L，IgA 0.55 g/L，IgM 0.10 g/L;免疫相关抗体阴性;乙肝表面抗原(+)，乙肝e抗原(+)，乙肝核心抗体(+)(乙肝大三阳);甲状旁腺功能正常;肿瘤标志物阴性;脑脊液生化示氯化物122 mmol/L，葡萄糖1.7 mmol/L，蛋白397 mg/L，细胞学检测阴性;腹部超声可见脾大，脾门静脉增宽;右肱二头肌活检病理示肌束内多角状肌纤维排列紧密，可见散在分布的小角状萎缩肌纤维，骨骼肌呈轻微病理改变。考虑诊断为“免疫功能缺陷，结节性红斑”，予人免疫球蛋白10 g/d×5 d静脉滴注，四肢不自主扭动、发热、皮疹好转，但走路仍不稳、行动不受意识支配，半年后症状逐渐自限。2012年12月初，患者出现发热伴胸闷、气短，右侧胸腔积液，外院胸部CT示右肺中叶斑片状高密度影，经胸腔穿刺等检查考虑“结核性胸膜炎可能性大”，行抗结核治疗(具体不详)及激素治疗(甲泼尼龙20～24 mg/d)，约1个月后因肝损伤停用抗结核药，单用激素治疗，后长期口服甲泼尼龙8 mg/d治疗，仍间断发热。2013年10月因双足、双踝关节肿痛，当地医院予甲泼尼龙24 mg/d口服治疗，关节肿痛消失，遂将激素逐渐减量至8 mg/d维持，期间仍间断发热。2013年12月底就诊本院，门诊查血常规无异常;血生化示丙氨酸转氨酶81 U/L，谷草转氨酶50 U/L，谷氨酰转肽酶430 U/L，碱性磷酸酶360 U/L，乳酸脱氢酶473 U/L，腺苷脱氨酶100.3 U/L;炎症指标示超敏C反应蛋白56.94 mg/L，铁蛋白1210 ng/ml;补体C3 1.846 g/L，C4 0.637 g/L;免疫球蛋白IgG 3.51 g/L，IgA 0.63 g/L。抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均(－)。TB细胞亚群示B细胞比例显著降低，NK细胞比例降低。白细胞介素(interleukin，IL)-10＜5 pg/ml，IL-8 29.8 pg/ml，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)19.3 pg/ml，IL-1β＜5 pg/ml，IL-6 6.28 pg/ml，IL-2受体1415 U/ml;心脏彩色多普勒超声未见明显异常;头部CT见双侧基底节区多发钙化灶。2014年1月、2月分别予人免疫球蛋白10 g×2 d静脉滴注治疗，用药后仍有发热，无明显好转，为进一步诊治收入本院。

自发病以来，精神、食欲、睡眠好，大小便未见明显异常，体重下降约6 kg。

既往史

患者出生便携带乙肝病毒，诊断为乙肝大三阳。

个人史及家族史

幼年时居住环境简陋，卫生条件欠佳。母亲患乙型肝炎，父亲体健。

入院查体

消瘦明显，体重指数16.96 kg/m2。双侧小腿皮肤可见色素沉着。双手肝掌。左侧下颌部可触及一1 cm×2 cm淋巴结，左侧腹股沟区可触及一1 cm× 1 cm淋巴结，质韧，均无触痛，活动可。心肺无特殊。肝肋下5 cm、剑突下3 cm可触及，质韧;脾大，质硬，Ⅰ线方向2 cm，Ⅱ线方向4 cm，Ⅲ线方向6 cm，肝区叩痛(+)。全身各关节无肿胀、压痛、畸形，活动无异常;杵状指;双下肢不肿，双足跟腱萎缩，下蹲时足跟不着地;四肢肌力Ⅴ－级，肌张力正常。生理反射亢进，病理反射未引出。

诊治经过

入院后完善相关检查。血常规示白细胞(3.32～4.36)×109/L，血红蛋白103～112 g/L，血小板(160～244)×109/L。尿便常规无异常，24 h尿蛋白0.11 g。凝血检查示凝血酶原时间10.3 s，纤维蛋白原3.58 g/L，活化部分凝血活酶时间38.7～48.5 s，纠正后活化部分凝血活酶时间34.9 s，D-二聚体0.96 mg/L FEU。乙肝大三阳。血生化示丙氨酸转氨酶34～69 U/L，谷草转氨酶32～51 U/L，谷氨酰转肽酶295～443 U/L，碱性磷酸酶276～474 U/L，乳酸脱氢酶358～403 U/L。炎症指标示超敏C反应蛋白72.73～176.36 mg/L，血沉25～30 mm/h，铁蛋白1420 ng/ml。

血液系统:TB细胞亚群示B细胞比例降低及计数显著减少(4个)，NK细胞比例降低及计数减少，CD4+T细胞比例降低及计数显著减少(117个)。IL-6 20.5 pg/ml。免疫球蛋白IgG 5.74 g/L，IgA 0.52 g/L，IgM 0.23 g/L，IgD＜6.6 mg/L。血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳(IgA+IgG+IgM)、尿轻链2项、尿免疫固定电泳3项均无异常。骨髓穿刺提示增生活跃，部分粒细胞胞浆颗粒粗大，成熟粒细胞胞浆内可见中毒颗粒。骨髓活检(－)。腰椎穿刺示脑脊液压力135 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，白细胞总数6×106/L，其中单核细胞4×106/L，多核细胞2×106/L;脑脊液生化示氯化物127 mmol/L，葡萄糖1.7 mmol/L，蛋白0.49 g/L，细胞学检测未见异常;脑脊液感染指标均阴性。特异IgG寡克隆区带分析5项示脑脊液IgG 0.028 g/L，血清IgG 6.64 g/L，脑脊液IgG寡克隆区带(+)，血清IgG寡克隆区带(+)，脑脊液特异IgG寡克隆区带(+)。

内分泌系统:促肾上腺皮质激素1.67 pmol/L，血总皮质醇10.21 nmol/L，24 h尿游离皮质醇68.89 nmol，甲状旁腺素5.9～9.2 ng/L。甲状腺功能正常。

感染相关检查:两次血培养均(－)。结核感染T细胞斑点试验(－)，结核菌素试验(+～++)。乙型肝炎-DNA 52 447 U/ml。EB病毒-DNA＜500拷贝/ml，EB病毒IgG/VCA 1.17(+)。巨细胞病毒-DNA:＜500拷贝/ml，巨细胞病毒-PP65(－)。肥达外斐试验、布氏杆菌试验、G试验均(－)。大便未检出寄生虫。

影像学检查:头部磁共振成像显示双侧壳核区短T1信号，钙化?胸部CT示肺上叶后段、右肺中叶内侧段纤维索灶。腿部磁共振成像示大腿远端片状不规则长T2信号改变。腹盆增强CT示肝大，肝内强化减低结节灶;脾大、门脉及脾静脉增粗，脾静脉迂曲;肠系膜区多发脂肪密度占位;腹膜后、肠系膜区多发淋巴结影，部分增大;腹腔内脂肪密度增高;盆腔积液。双手、双足正斜位X线示双手、腕关节、双足骨质疏松;双侧附舟骨。腹部彩色多普勒超声示肝大、脾大、门静脉、脾静脉增宽。淋巴结超声示双侧颈部、腹股沟部淋巴结可见。上消化道造影未见明显异常，胃小弯受压改变。

肌电图:未见神经源性或肌源性损害。皮肤科会诊后考虑诊断为炎症后色素沉着;鱼鳞病。

患者入院后予甲泼尼龙4 mg/d，多烯磷脂酰胆碱0.456 g，3次/d口服治疗。若患者早晨停服甲泼尼龙，则近中午即出现发热，伴畏寒、寒战，体温最高可达39.5℃，予洛索洛芬钠后体温可恢复正常。

大查房时患者状况(2014年4月9日)

患者体温正常，无特殊不适，查体同前。

讨论

放射科高鑫医师

患者胸部X线、CT示肺部影像学基本正常，可见少许索条影，可能与既往结核病史相关。本院头部磁共振成像在基底节区可见短T1改变，与外院CT对照符合基底节区钙化表现。腹部影像学检查发现肝右叶强化灶，在平扫及动脉期不明显，门脉期及延迟期可见大小1 cm左右，定性有待穿刺活检明确。门脉系统血管增宽、迂曲改变，肝脾增大;肠系膜区可见脂肪密度占位，形状不规则，考虑系膜来源的脂肪瘤可能性大，考虑与本患者的临床表现无相关性，腹腔系膜密度明显增高，肠系膜及腹膜后不同层面均可见多发淋巴结。患者手足X线均可见骨质疏松改变。胃肠造影基本正常，胃小弯侧可见明显压迹，还可见弯曲折叠影像，考虑外压性改变，与CT比对后考虑正常脏器挤压，无明显异常。患者腿部磁共振成像示大腿远端片状不规则长T2信号改变，可能为炎性病变，暂时无法定性。综合分析看，患者2013年头部影像学发现钙化灶较2012年增多，考虑病变有进展。基底节区的生理性钙化影像学上常表现为体积较小，40岁以后出现，本患者影像学发现钙化影不对称，边缘呈锯齿状，考虑病理性原因所致可能性大，钙化是否与疾病相关还需进一步鉴别。

神经科卢强医师

本患者神经系统症状相对简单，主要表现为近1年反复发作性的锥体外系症状，免疫调节治疗期间症状减轻。查体可见四肢肌肉欠饱满，肌力Ⅴ－级，肌电图未发现神经源性、肌源性损害，锥体外系症状与双侧基底节区钙化对应。基底节区的对称钙化影常见于以下几种疾病:代谢性疾病(如甲状旁腺功能异常)，但本例不符;线粒体脑病、线粒体脑肌病，本患者运动前后乳酸水平、肌电图、肌活检均未见线粒体病证据，也无运动不耐受症状，为不支持点;家族性遗传病(如基底核钙化症)，本患者父母均无基底节钙化，可能性较小;其他原因还包括中毒及各种原因所致感染，均与该患者不符;免疫介导慢性炎症也可出现基底节钙化，是患者全身慢性炎症反应结果的一部分，可以解释本患者的神经系统表现。治疗方面:若患者继续以2次/周～1次/2周的频率发病，可尝试性应用针对离子通道的药物(如卡马西平)治疗并观察疗效，但应注意监测其应用过程中是否有过敏反应的发生。

感染内科葛瑛医师

本患者病程长，幼年发病。首先分析患者有无感染可能，假设患者存在唯一一处感染灶，经久不愈，感染灶持续刺激，导致了26年病程;但患者临床上无法明确感染灶位置，一般情况好，故暂不考虑。患者在激素治疗过程中体温控制可，如漏服激素会导致体温飙升，此特点并非常见感染表现，炎症反应所致可能性大。建议请儿科、内分泌科会诊寻找患者先天问题，同时还需考虑一些少见因素，如常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)。本患者经检查发现免疫功能低下，IgG水平在3～5 g/L，TB细胞亚群可见B细胞计数仅个位数、CD4细胞计数降低(117个)、CD8细胞比例降低，说明患者细胞免疫及体液免疫功能均低下。本院感染内科吕玮大夫总结12例CVID患者，TB细胞亚群检测发现其中6例患者细胞免疫及体液免疫功能低下，平均IgG水平2.3 g/L，参考国外CVID的诊断标准，此类疾病以IgG降低为主，均值在2.5 g/L左右，亦可有IgM、IgA水平的降低。大多数CVID患者表现为反复呼吸道感染，且抗生素治疗有效，也可有皮疹、肝脾肿大，但本例患者炎症反应表现突出，无明确感染灶。

乙肝大三阳治疗:患者乙肝大三阳系母婴传播，无疾病治疗史，目前乙型肝炎-DNA为52 447 U/ml，此类患者常处于免疫耐受状态，大多肝功能正常，但DNA拷贝数高，临床问题不多。本例患者肝脾大考虑与乙肝病毒感染无关，虽然病程久，但无肝炎致肝硬化表现，DNA拷贝数中等，通常可临床观察，但本患者存在自身免疫问题，且应用了激素治疗。根据指南建议，抗病毒治疗直至激素减停，或长期抗病毒治疗。抗病毒治疗首选恩替卡韦，但对有生育要求者慎用;替比夫定在指南分类为B级，暂无证据证明其用于男性患者治疗是否有不良反应，对病毒载量很高的患者可能治疗失败，且在治疗2～3年后可出现耐药或反弹，此方面恩替卡韦优于替比夫定。本患者未婚未育，DNA拷贝数中等，故暂考虑应用替比夫定，就长远来看也可考虑应用恩替卡韦。需要注意的是用药前应向患者充分交代两种药物的优缺点。目前应先明确患者的原发病，同时予抗病毒治疗。

血液内科蔡华聪医师

血液系统引起发热的疾病包括:(1)淋巴瘤，患者病程长，且无临床支持点。(2)Castleman病，单中心型，病史长，突出临床表现为生长发育迟缓，部分患者存在重度贫血，考虑贫血与慢性病相关，部分患者有午后低热，体温在38℃左右，后发现腹腔包块，包块切除术后发热症状可缓解。本例患者若考虑肿瘤则应怀疑惰性肿瘤，性质介于良恶性之间，根据既往经验，患者应有发育迟缓，可有严重的炎性反应，IgG常升高，未见降低，但本例患者无此表现，且无重度贫血，故不符。

CVID:在各型原发免疫缺陷病中，以B细胞缺陷为主，还包括T细胞缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷及补体缺陷等。B细胞缺陷的常见疾病有性联无丙种球蛋白血症、选择性IgA缺陷病、选择性IgG亚类缺陷病、性联高IgM综合征及CVID。CVID患者的B细胞数量可正常或减少，不能产生足够的抗体，患者可表现为反复感染，如鼻窦炎、中耳炎、支气管炎及肺炎，部分可变为支气管扩张和肺心病;伴IgG、IgM、IgA降低以及IgG＜2.5 g/L。本例患者临床表现为反复发热，B细胞/CD4细胞减少，细胞免疫及体液免疫功能均低下，但IgG值在3～5 g/L，且无明确反复感染史，也未行功能检查，尽管并发了皮肤、关节、淋巴增殖性病变，仍需考虑患者的免疫缺陷是否可能继发于其他原发病。

内分泌科李伟医师

本患者存在一些内分泌指标异常:患者甲状旁腺素水平低，同时存在基底节区钙化，从内分泌角度应考虑由甲状旁腺功能减退这种代谢性因素引起的基底节钙化，但询问病史发现患者的四肢抽动和常见的低钙抽搐不一样。低钙抽搐表现为助产士手样抽搐，而本例患者抽搐表现为舞蹈症样抽搐，且患者血钙、磷水平正常，虽然碱性磷酸酶值稍高，但考虑为肝源性升高。正常情况下若血钙低于1.88 mmol/L，甲状旁腺素应升高5～10倍，若血钙降低而甲状旁腺素不升高，应诊断甲状旁腺功能减退，本例患者血钙水平正常，故甲状旁腺素偏低无临床意义。从影像学角度，考虑钙化区不一定是钙的沉着，也可能是粘多糖等物质沉积所致，可请放射科做沉积部位物质波谱分析以明确。患者的促肾上腺皮质激素、血皮质醇水平均低下，考虑与患者应用激素相关，若考虑减量或停药，建议换成氢化可的松治疗，其对内源性皮质醇功能的抑制作用小，且作用时间较短。激素可逐渐减量(2～4周内每周减2.5 mg，减量时间大约需几个月)，减量同时注意有无肾上腺皮质功能低下表现，如发现异常则应放慢减量速度。定期检测促肾上腺皮质激素和血皮质醇水平，如内源性血皮质醇值大于276 nmol/L，考虑患者自身垂体下丘脑轴功能恢复，此时可停药。目前不能用内分泌疾病解释患者发热和全身多系统病变的情况。

儿科李冀医师

免疫系统疾病包括自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。常见的自身免疫性疾病存在自身抗体，通常是适应性免疫异常所致，如系统性红斑狼疮即为部分适应性免疫异常(或许小部分为固有免疫异常，但以适应性免疫异常为主)。而自身炎症性疾病无自身抗体，有炎症因子，是由固有免疫异常所决定，致病过程中只有固有免疫异常参加了致病过程，无适应性免疫异常，常见的有周期热综合征，如家族性地中海热、肿瘤坏死因子相关的周期热综合征、遗传性高IgD血症等。固有免疫与适应性免疫间存在关联，但对此研究甚少。本患者未见明确免疫缺陷，除乙肝病毒外未见明确感染，无明确适应性免疫异常，IgG轻度下降可能与慢性病、长期疾病状态有关。关于转归及预后:患者症状如继续加重可能会影响其生活，需要控制炎症指标，延缓重要脏器功能损害，保护中枢神经系统不受累。

自身炎症性疾病是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病，以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白增加为特征，常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼/感觉神经异常，炎症反应指标明显异常，可有中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高表现。蛋白酶体功能障碍综合征是自身炎症性疾病的一种。蛋白酶体是机体普遍存在的炎症因子的一个调节部分，由不同亚基构成，正常情况下蛋白酶体参与人炎症因子的释放过程，一旦出现蛋白酶体缺陷，一系列机制将导致体内炎症因子释放失衡，出现IL-1、IL-6等因子过度活化、释放，进而导致多种疾病状态。对本例患者，儿科尝试用中条-西村综合征(Nakajo-Nishimura syndrome，NNS)解释，NNS是人类蛋白酶体β8亚基基因突变导致的一组临床症候群，包括周期性发热、冻疮样皮疹、长的杵状指趾、部分脂肪肌肉萎缩和关节挛缩，也有人称为伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征(Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy，JASL)。其诊断标准包括:(1)常染色体隐性遗传(近亲结婚或家族内发病);(2)手足冻疮样紫红色斑疹(婴幼儿起病，冬季发生);(3)伴有明显浸润和硬结的结节性红斑(可为限局性);(4)反复弛张热(周期热，非必备条件);(5)手足杵状指趾和关节挛缩;(6)进行性限局性脂肪萎缩;(7)肝脾肿大;(8)大脑基底节区钙化。考虑本患者符合NNS的诊断。本病基因定位在蛋白酶体β8亚基基因上，基因诊断方面，由于知识有限，目前无法确定。

内科陈晞医师

除NNS外，蛋白酶体β8亚基基因突变这类疾病被冠以各种名称在全球范围内被报道，如JMP综合征，一种在葡萄牙及墨西哥被发现的以关节挛缩、肌肉萎缩、小细胞贫血及脂膜炎为特点的脂肪代谢障碍综合征;又如CANDLE综合征，一种在西班牙及以色列发现的以脂肪代谢障碍及发热为临床特点的慢性非典型性综合征。随着人们对其背后基因的深入研究，发现在大部分JMP综合征和CANDLE综合征病例中均可发现蛋白酶体β8亚基基因变异。至此，NNS、JMP综合征、CANDLE综合征这一系列疾病被定义为蛋白酶体相关自身炎症综合征。通过对蛋白酶体β8亚基基因变异所致各种疾病的研究，人们认识到泛素-蛋白酶体系统在调控、平衡炎症方面的重要性。硼替佐米及卡非佐米作为蛋白酶体抑制剂已经被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，这些蛋白酶体抑制剂旨在抑制结构性蛋白酶体及免疫蛋白酶体的催化效应，被认为针对某些免疫异常疾病有独特作用。其中，卡非佐米尚未在国内上市，硼替佐米(万珂)在我国被药监局批准应用于骨髓瘤的治疗，目前尚无针对NNS的使用指征。

转归

患者出院后自行将甲泼尼龙减量至8 mg/d，服药期间无发热，若停药，则当日即出现发热，伴畏寒、寒战，体温最高可达39℃，口服洛索洛芬钠后体温可恢复正常。患者基因检查结果与已知NNS基因变异不符，有待进一步研究，给予科学、合理的解释。

宋红梅电话:010-69155681，E-mail:songhm1021@hotmail．com

R441.3

A

1674-9081(2016)06-0458-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.06.012

2016-08-10)