重组人生长激素在矮小症替代疗法中的不良反应

刘功莲 综述 吴建跃 审校

(1.南京医科大学附属无锡市人民医院药剂科，江苏 无锡214023；2.无锡市第十人民医院骨科，江苏 无锡214011)

重组人生长激素在矮小症替代疗法中的不良反应

刘功莲1综述 吴建跃2审校

(1.南京医科大学附属无锡市人民医院药剂科，江苏 无锡214023；2.无锡市第十人民医院骨科，江苏 无锡214011)

生长激素； 重组人生长激素； 不良反应； 儿科； 矮小症

1985年，基因重组人生长激素(rhGH)问世，为广大矮身材患儿的治疗带来了希望。随后rhGH在临床得到迅速应用，其疗效也得到广泛验证[1]，不但被用于儿童生长激素缺乏症，还逐渐应用于非生长激素缺乏症如慢性肾功能衰竭、特纳综合征、宫内生长迟缓、普拉德—威利综合征、先天性身材矮小症、SHOX基因单倍剂量不足和努南综合征[2]等疾病的治疗。但rhGH的广泛应用也带来了一些安全隐患。本文对文献报道的rhGH治疗相关的不良反应如良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、色素痣、手脚变大以及诱发肿瘤的可能性等作一综述，供临床参考。

1 rhGH治疗对儿童糖代谢的影响

生长激素的生理特性有拮抗胰岛素在葡萄糖和类脂代谢中的作用，它通过刺激肝糖原分解和脂解，抑制肝糖原和脂肪生成。GHD患者胰岛素敏感性增高，因此在临床上可以观察到GHD患者的新生儿出生时会出现持续性严重的低血糖[3]。rhGH在治疗GHD患者新生儿、糖尿病、GH过量的肢端肥大症的过程中，空腹、餐后血糖及血浆中胰岛素水平有所升高，但不足以超过糖耐量阈值[4-5]。青春期前男性乳腺发育是一种稀少和自限性不良反应，相关研究证明GHD患者在应用rhGH治疗后很少出现青春期前乳腺发育的副作用。文献曾报道Malozowski和Stadel两家制药公司rhGH治疗GHD的患儿，其中22例年龄2～12岁青春期前男性乳腺发育的病例，从开始接受rhGH治疗到诊断为男性乳腺发育，时间跨度长达6个月至8年，且未统计暴露在rhGH下的患儿人数，故无法估算发生率，其中2例停药的患儿和5例继续用药的患儿乳房都停止了发育，其他病例数据缺失[6-7]。青春期前男性乳房发育是自限性的，随着时间会自行消退，通常没有必要调整rhGH剂量或中断用药。

2 骨骼改变

骨骼改变包括股骨头骨骺滑脱(SCFE)、脊柱侧弯、手脚变大等。骨骼改变是由于生长速度过快所致，并非rhGH的直接不良反应。 SCFE表现为股骨头骨骺通过骺板在干骺端向上向外移位，经常发生在身高迅速增长期。GHD的儿童更倾向于发展为SCFE，而rhGH替代疗法将这种风险提高了7倍。在最近的KIGS(Kabi International Growth Study)报道中，57 968例rhGH治疗的患儿中有52例出现SCFE，发生率为73.4/10万，而普通人群中发生率为10.8/10万。临床上GHD患儿主诉臀部或膝盖疼痛时就要考虑SCFE，常使用外科治疗[8]。在正常的生长高峰期，股骨颈干角随时间推移而减小，然而在rhGH治疗过程中它会显著增大，从而增加骺滑脱的风险。故在rhGH治疗开始就要行骨盆前后位X线检查，并在后续治疗中需每年至少一次的骨盆前后位X线检查，以测量股骨颈干角来评估个体风险。脊柱侧凸和手脚变大多见于Turner综合征以及Prader-Willi综合征。

3 良性颅内高压(BIH)

BIH或假性脑瘤是人生长激素抗利尿作用的生理效应，并不明显减少肾小球滤过率。故在rhGH治疗GHD患儿中呈现轻微短暂的血浆肾素活性和醛固酮升高，而很少发展为BIH，除非有其它诱因。患儿主诉头痛、恶心、呕吐，眼底检查出现视神经乳头水肿，临床将怀疑为假性脑瘤。要警惕误诊为先天性或GHD引起的视神经发育不良和视盘发育不良引起的视神经乳头水肿[9]。出现假性脑瘤相关症状的患儿要进行成像检查，如果确诊，rhGH要暂时中止，控制病情后再用小剂量治疗。

4 恶性肿瘤

因为GH和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)有促有丝分裂和抗凋亡特性，所以rhGH可能导致肿瘤发生。GH和肿瘤诱发之间的关系存在三个问题：(1)以前治疗的肿瘤复发；(2)诱发另外的肿瘤；(3)出现新发恶性肿瘤。在各种肿瘤治疗中，GHD是一种极其普遍的内分泌后效应。头颈部肿瘤、白血病的全身化疗和外科颅脑手术都可能刺激下丘脑—脑垂体轴而导致GHD。日本的文献报道就提出了rhGH疗法的安全性问题，12例白血病患儿中8例有先天性生长激素缺乏症，因此白血病是新发恶性肿瘤；3例是癌症治疗继发的GHD；还有1例先天性全血细胞减少症，这种情况本身就有很高的白血病发病率[10]。目前认为rhGH替代疗法的非日本患儿的白血病发病率并不比普通人群高[6]。儿童期癌症存活研究机构(CCSS)跟踪了13 539例恶性肿瘤患儿幸存者，在361例用rhGH替代治疗的患儿中，继发脑脊膜瘤的相对风险最高，为3.21(置信区间为95%，1.88～5.46)，追加跟踪该群体32个月，相对风险降低到2.15(置信区间为95%，1.33～3.47)，仍然显著[11-12]。相对风险随着时间而降低表明rhGH替代治疗继发肿瘤的风险实际是恶性肿瘤幸存者本来已经存在的。这个推断需要更长期的跟踪调查数据证实。另外，颅骨放射本身提高了继发肿瘤、特别是脑脊膜瘤的危险。实际上，Mackenzie和他的团队并没有发现 rhGH治疗和未经rhGH治疗但应用颅骨放射疗法的患儿的继发肿瘤发生率存在显著不同[13]。因此，根据这三个问题，现行的数据显示应用rhGH并不会升高罹患恶性肿瘤的风险。

5 远期死亡率

2010年12月,法国药事机构(AFSSAPS)和欧洲药物机构(EMA)公布了欧洲多国流行病学研究机构(SAGhE)研究的初步数据，目的是建立统计并监测1985年1月至1997年4月期间开始接受rhGH治疗的婴幼儿和青少年的远期死亡率。法国是第一个开始这项研究的国家，6 928例被认为是低死亡率风险的患儿(包括单一性先天性GHD、身材矮小的小胎龄儿、特发性身材矮小者)，其中93例死于各种原因，比基于法国人口提供的70例的预期死亡率高出30%。在接受rhGH治疗的低死亡率风险的患儿中，有3例因骨与关节恶性肿瘤死亡，2例发生心肌病和心脏扩大症而死亡，4例发生非外伤性的颅内大出血死亡，提示应用rhGH剂量高50mcg/kg/d与更高的死亡率相关[14-16]。更重要的是SAGhE初步数据来源于瑞典、比利时和荷兰，他们在2011年9月出席第50届欧洲社会小儿内分泌年会上报道了2 858例低风险患儿，无一例因恶性肿瘤、骨与关节及脑血管疾病而死亡；根据他们的观点，FDA和EMA发布药物安全通告，SAGhE远期监测研究继续实施，在没有得出结论前，rhGH的使用范围不会改变。

6 色素痣的生长

黑色素细胞痣可能作为TS特征出现，TS患儿黑色素痣的数量比GHD患儿和开始rhGH治疗前作为对照的儿童多。尽管rhGH能激活黑素细胞增殖，但研究显示痣的数量与rhGH治疗持续时间没有关系，皮肤癌的发生率在TS患儿中也没有升高，这些数据证明TS患儿黑素痣在rhGH治疗中恶变的证据不足[17]。

7 其它

此外，rhGH治疗引发其它疾病，如肾上腺皮质功能不全、胰腺炎等虽较少发生，但亦应引起警惕[18]。

综上所述，rhGH虽为矮身材患者带来了福音，总体不良反应的发生率低于3%，但为了规避上述可能的不良反应，在治疗前应常规检测甲状腺功能、空腹血糖、胰岛素值，同时行垂体MRI检查。临床医师要熟悉rhGH治疗过程中可能出现的不良反应，并在治疗过程中密切监测。

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