代谢综合征影响退行性主动脉瓣脂肪因子的表达*

谢　霆，　李儒正，　张树华，　吴朝光，　张　红，　董　明，　谌　绚，　陈新忠

1海南省人民医院心脏外科，海口　570311

华中科技大学同济医学院附属协和医院2普外科3心血管外科，武汉　430022



代谢综合征影响退行性主动脉瓣脂肪因子的表达*

谢霆1，李儒正1，张树华2，吴朝光1，张红1，董明1，谌绚1，陈新忠3

1海南省人民医院心脏外科，海口570311

华中科技大学同济医学院附属协和医院2普外科3心血管外科，武汉430022

摘要：目的研究脂肪因子在退行性主动脉瓣疾病(DAVD)患者血液和瓣膜标本中的表达特点。方法收集2012年9月至2015年9月在海南省人民医院心外科因退行性主动脉瓣病变行手术切除的严重钙化主动脉瓣标本和血液标本80例[男40例，女40例，年龄(61±6)岁]，其中40例合并有代谢综合征(MS)；以及因夹层动脉瘤或心脏移植进行手术切除的正常主动脉瓣标本8例[男6例，女2例，年龄(48±7)岁]；健康成人志愿者血液标本40例[男20例，女20例，年龄(60±8)岁]。ELISA法检测chemerin、瘦素、脂联素的血浆浓度，经苏木精-伊红(HE)染色和免疫组织化学染色，观察退行性主动脉瓣的组织学改变和脂肪因子chemerin、瘦素、脂联素免疫组织化学染色的表达特点，RT-PCR检测组织中chemerin、瘦素基因的表达。结果chemerin、瘦素血浆浓度在DAVD患者较成人健康志愿者升高，DAVD合并MS较DAVD不合并MS患者升高；脂联素血浆浓度在DAVD患者较成人健康志愿者降低，DAVD合并MS较DAVD不合并MS患者降低；与正常主动脉瓣比较，DAVD患者主动脉瓣增厚，结节性钙化灶周围存在脂肪样组织，HE染色发现在钙化灶周围有巨噬细胞和其它的炎症细胞、泡沫样细胞、脂肪样细胞、新生血管形成；免疫组织化学染色见正常主动脉瓣chemerin、瘦素、脂联素阴性表达，DAVD患者主动脉瓣脂联素阴性表达，然而可见chemerin和瘦素阳性表达，DAVD合并MS较DAVD不合并MS患者主动脉瓣中chemerin和瘦素表达增加；RT-PCR显示DAVD合并MS较DAVD不合并MS患者主动脉瓣chemerin和瘦素mRNA表达增高。结论退行性主动脉瓣存在脂肪因子chemerin和瘦素表达，代谢综合征影响退行性主动脉瓣脂肪因子chemerin和瘦素表达。

关键词：退行性主动脉瓣疾病;脂肪因子;chemerin;瘦素；脂联素

近年研究表明，退行性主动脉瓣钙化不是简单的钙盐被动沉积的过程，还存在一个主动钙化过程，这是一个与3个过程的激活相关的慢性疾病：脂质的蓄积、慢性炎症，瓣膜钙化。许多机制和风险因素与动脉粥样硬化相似[1-3]。自从脂肪因子瘦素被发现以来，脂肪组织不再被单纯当作是能量储存组织，而是重要的内分泌组织。近年来，越来越多的研究文献表明，脂肪因子参与动脉粥样硬化[4-8]，调节钙化相关因子的生成，然而目前对于脂肪因子在退行性瓣膜钙化中的作用尚不清楚。

1资料与方法

1.1研究对象

收集2012年9月至2015年9月在海南省人民医院心外科因退行性主动脉瓣病变进行手术切除的严重钙化主动脉瓣标本和血液标本80例[男40例，女40例，年龄(61±6)岁]，其中40例合并有代谢综合征(metabolic syndrome，MS)；以及因夹层动脉瘤或心脏移植进行手术切除的正常主动脉瓣标本8例[男6例，女2例，年龄(48±7)岁]；健康成人志愿者血液标本40例[男20例，女20例，年龄(60±8)岁]。代谢综合征诊断标准，以下4项指标中任3项或更多：中心性肥胖(男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm)；血浆中总三酰甘油≥1.7 mmol/L，高密度脂蛋白-c水平降低(男性<1.29 mmol/L，女性<1.03 mmol/L)；血压升高，收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg；空腹血糖≥5.6 mmol/L[9]。排除标准包括：先天性主动脉瓣畸形、风湿性心脏瓣膜病、感染性心内膜炎和马凡综合征，同时排除甲状旁腺疾病和肾功能衰竭等影响钙磷代谢的全身性疾病。所有组织标本均根据《赫尔辛基宣言》经患者及家属知情同意后采集，研究方案获医院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1ELISA法检测chemerin、瘦素、脂联素血浆浓度血液样本离心20 min，吸取上清液，分装并存储在-80℃，ELISA法检测chemerin、瘦素、脂联素的血浆浓度。

1.2.2标本苏木精-伊红(HE)染色主动脉瓣取材后采用10%中性甲醛固定，再进行常规脱水、石蜡包埋、5 μm连续切片处理。为了更好地保存抗原，在切片前标本不脱钙。选取代表性的蜡块用于分析。常规HE染色，显微镜下观察瓣膜的厚度、组织结构、细胞组成、钙化部位以及钙化灶周围的变化。

1.2.3免疫组织化学染色将购于北京博奥森生物技术有限公司的兔抗人chemerin、瘦素、脂联素单克隆抗体按1：100的比例进行稀释，采用PV-9000通用型二步法试剂盒，具体操作按试剂盒操作说明。免疫组织化学染色图片分析：①组织学和免疫组化的染色结果判断：出现棕黄色且高出背景色为阳性。②免疫组化分级：根据阳性细胞计数半定量评估，任选4个高倍视野，根据细胞中阳性细胞所占的比例分为4级。0级：<10%的细胞呈现免疫反应阳性；1级：10%～<25%的细胞为免疫反应阳性；2级：25%～<50%的细胞为免疫反应阳性；3级：≥50%的细胞呈现免疫反应阳性。

1.2.4RT-PCR检测脂肪因子chemerin、瘦素常规提取各组织总RNA，每20 μL体系各取1 μg总RNA为模板逆转录合成cDNA：25℃10 min，37℃120 min，85℃ 5 s，-80℃保存备用。取2 μL逆转录产物进行实时定量PCR检测，以β-肌动蛋白(β-actin为内参照)，反应体系为25 μL。两步法扩增：95℃预变性30 s、；95℃5 s，60℃30 s；共40个循环。引物设计：β-actin上游引物5′-GGACGGACC-ACAGGCATCGTG-3′，下游引物5′-CAGGTCT-CTCCCTGAAAGATC-3′，扩增片段为120 bp(541~660)；chemerin的上游引物5′-GTGAGGCTGGAATTTAAGCTG-3′，下游引物为5′-AGCATG-CGCCCATTGCTCTCAA-3′，扩增片段为120 bp(1501~1620);瘦素上游引物5′-GAAGCAAAGCACCAGCTTCTC-3′，下游引物5′-GAGTCACTCAAAATGGGTTCA-3′，扩增片段为120 bp(1081~1200)。

1.3统计学方法

2结果

2.1chemerin、瘦素、脂联素血浆浓度检测

chemerin、瘦素血浆浓度在DAVD患者较成人健康志愿者升高，DAVD合并MS较DAVD不合并MS患者升高；脂联素血浆浓度在DAVD患者较成人健康志愿者降低，DAVD合并MS较DAVD不合并MS患者降低。见表1。

2.2瓣膜标本肉眼观察

正常主动脉瓣呈半透明状，柔韧性好。退行性主动脉瓣，瓣口狭窄，瓣叶明显不同程度地钙化、增厚、坚硬，累及瓣膜的基底部、中间部和瓣尖整体，钙化周围见脂肪样组织。

表1　血浆中chemerin、瘦素和脂联素的浓度

与对照组比较，*P<0.05；与DAVD合并MS组比较，△P<0.05

2.3HE染色结果

正常主动脉瓣主要由5层构成，依次为：主动脉侧的内皮层、富含胶原纤维的胶原层、致密基质较少且排列疏松的松质层、有明显弹力纤维的心室层和心室侧的内皮层。正常主动脉瓣纤维排列整齐，无炎性细胞浸润及血管形成(图1A)。退行性病变瓣膜较正常瓣膜厚，结节性钙化灶存在于瓣膜松质层中，钙化灶周围纤维组织排列紊乱，瓣膜失去原有的结构(图1B)，瓣膜中可见新生血管、泡沫样细胞和脂肪样细胞(图1C、D)。

A：正常主动脉瓣(×40)，正常主动脉瓣主要由5层构成，依次为主动脉侧的内皮层、富含胶原纤维的胶原层、致密基质较少且排列疏松的松质层、有明显弹力纤维的心室层和心室侧的内皮层；B：退行性主动脉瓣(×40)，可见钙化灶；C：退行性主动脉瓣(×100)，可见泡沫样细胞；D：退行性主动脉瓣(×100)，可见脂肪样细胞图1　正常主动脉瓣和退行性主动脉瓣切片HE染色图Fig.1 HE staining of normal and degenerative aortic valves

2.4chemerin、瘦素、脂联素免疫组织化学染色

正常瓣膜chemerin阴性表达(图2A)，退行性病变主动脉瓣chemerin阳性表达，阳性表达主要见于钙化灶周围细胞中，DAVD合并MS以2级表达为主(97.2%)(图2D)，DAVD不合并MS患者也以1级表达为主(72.3%)(图2G)。正常瓣膜未见瘦素表达(图2B)，DAVD见瘦素表达，阳性表达主要见于钙化灶周围的新生血管中，DAVD合并MS以0级表达为主(90.0%)(图2E)，DAVD不合并MS患者瘦素表达以0级表达为主(67.5%)(图2H)，(P<0.05)。正常瓣膜和退行性瓣膜均未见脂联素表达(图2C、F、I)。总之,chemerin、瘦素和脂联素在正常主动脉瓣中均呈阴性表达，脂联素在DAVD患者的钙化主动脉瓣膜中也呈阴性表达，而chemerin和瘦素在DAVD患者的钙化主动脉瓣膜中呈阳性表达，且在具有MS的DAVD患者钙化主动脉瓣膜中的表达强度比不具有MS的DAVD患者高。

2.5DAVD合并MS与DAVD不合并MS患者RT-PCR检测chemerin、瘦素mRNA表达

为了进一步了解DAVD合并MS患者和DAVD不合并MS患者chemerin、瘦素表达是否存在差异，我们检测两者间chemerin、瘦素mRNA的表达，尽管DAVD合并有MS患者和DAVD不合并MS患者都表达chemerin、瘦素mRNA，然而DAVD合并有MS患者chemerin、瘦素mRNA表达明显高于DAVD不合并MS患者，两者差异有统计学意义(均P<0.05)(图3)。

3讨论

脂肪因子主要由脂肪组织分泌，是在糖脂代谢、免疫和心血管功能调节中具有重要作用的一大类细胞因子，包括chemerin、瘦素和脂联素等。血管钙化是指体内的钙化诱导因子与抑制因子失衡导致钙磷在血管壁的异常沉积，其中脂肪因子在钙化发生、发展过程中的作用是近年受到关注的研究领域。研究发现瘦素[10-11]和肿瘤坏死因子α[12-13]在体内外均可促进血管平滑肌细胞成骨样分化及血管钙化，而脂联素、网膜素[14-16]则可抑制血管钙化，提示各脂肪因子可能在钙化过程中以协同或拮抗的方式发挥重要的调节功能，构成促钙化和抑钙化的复杂调节网络。退行性病变目前认为其中机制之一是脂质蓄积导致的瓣膜钙化，据此我们推测脂肪因子参与瓣膜钙化。

Chemerin是脂肪细胞分泌的蛋白，通过自分泌/旁分泌影响组织的发育和功能。前chemerin在蛋白酶介导下，生成不同片段的活性chemerin参与组织代谢、炎症、免疫[17-18]过程。有研究团队发现血浆chemerin是心血管疾病独立的危险因素[19]，最近基础研究表明，chemerin调节骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞和脂肪细胞，能阻断造血干细胞向破骨细胞分化[20-21]，提示chemerin参与钙化的调节，但目前还不清楚其是否直接参与主动脉瓣钙化的发病机制。我们的研究结果显示，与健康志愿者相比，chemerin血浆浓度在DAVD患者较成人健康志愿者升高，DAVD患者主动脉瓣chemerin阳性表达。

A：正常主动脉瓣(×40)，未见chemerin表达；B：正常主动脉瓣(×40)，未见瘦素表达；C：正常主动脉瓣(×40)，未见脂联素表达；D：DAVD合并MS(×40)，chemerin阳性表达；E：DAVD合并MS(×40)，瘦素阳性表达；F：DAVD合并MS(×40)，未见脂联素表达；G：DAVD不合并MS(×40)，chemerin阳性表达；H：DAVD不合并MS(×40)，瘦素阳性表达；I：DAVD不合并MS(×40)，未见脂联素表达。图2　正常主动脉瓣和退行性主动脉瓣chemerin、瘦素、脂联素免疫组织化学染色Fig.2 Immunohistochemisty of the expression of chemerin，leptin，and adiponectin in normal or degenerative aortic valves

与合并MS组比较，*P<0.05图3　实时RT-PCR检测chemerin和瘦素mRNA表达Fig.3 Real-time PCR for detection of chemerin and leptin

脂肪因子瘦素水平主要通过能量、食物摄入量、激素、炎症进行调节[22]。在一般人群中高血清瘦素与动脉粥样硬化、高血压和代谢综合征相关。瘦素通过内皮细胞线粒体超氧化物产生和MCP-1的表达诱导启动白细胞和巨噬细胞浸润到内皮细胞壁，在动脉粥样硬化发展的早期阶段起着重要作用[23]。Glader等[24]发现高瘦素水平与主动脉狭窄有关，这与我们的研究结果相似，然而，我们的结果与Kolasa-Trela等[25]研究不一致，Kolasa-Trela等报道严重主动脉狭窄患者瘦素降低。Zeadin等[10]利用载脂蛋白E缺陷小鼠证明瘦素能够促进动脉粥样硬化斑块钙化；载脂蛋白E缺陷小鼠腹腔注射瘦素后发现脉粥状硬化斑块和血管钙化增加，进一步检查显示成骨细胞分化的标记，如骨钙素、骨桥蛋白的表达明显增加。目前的研究中，我们观察到DAVD患者退行性主动脉瓣标本中存在瘦素表达，这表明它可能介导瓣膜钙化，有趣的是，瘦素细胞因子在退行性主动脉瓣标本的表达与脂肪因子在血液中的浓度相关，DAVD合并MS患者较DAVD不合并MS患者，其退行性主动脉瓣标本中瘦素表达水平高。

脂联素是经典脂肪细胞因子，可以减轻炎症，抑制动脉粥样硬化的发生、发展[26-27]。Son等[16]发现TNF-α可以促进无机磷诱导的血管平滑肌细胞钙化，而使用脂联素后可完全逆转细胞体外钙化沉积[28-29]，脂联素缺陷小鼠容易发生动脉钙化，脂联素对血管平滑肌细胞-成骨细胞分化起抑制作用。据文献报道[30]，退行性心脏瓣膜钙化的患者血中脂联素水平不同程度地下降，在主动脉瓣狭窄中发现较低的脂联素水平与炎症及钙化相关，与病情严重程度相关。这与我们的结果一致。然而，我们实验进一步发现正常的瓣膜内无脂联素表达，退行性瓣膜钙化也未见脂联素表达。

我们研究发现退行性钙化瓣膜患者血浆中chemerin和瘦素水平增高，脂联素水平降低；进一步研究发现，退行性钙化瓣膜可见chemerin和瘦素表达而无脂联素表达，在正常瓣膜标本无chemerin、瘦素和脂联素表达。另一方面我们研究发现与退行性钙化瓣膜不合并代谢综合征患者比较，退行性钙化瓣膜合并代谢综合征患者血浆中chemerin和瘦素水平增高，对应的瓣膜中chemerin和瘦素表达相应增高。总之，我们发现退行性钙化瓣膜存在脂肪因子chemerin和瘦素表达，血浆中脂肪因子chemerin和瘦素浓度升高与退行性主动脉瓣脂肪因子表达增加相关。

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(2015-09-22收稿)

Metabolic Syndrome Influences the Expression of Adipokines in Degenerative Aortic Valves

Xie Ting1，Li Ruzheng1，Zhang Shuhua2etal

1DepartmentofCardiacSurgery，HainanProvincialPeople’sHospital，Haikou570311，China2DepartmentofGeneralSurgery，UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Whuan430022，China

AbstractObjectiveTo investigate the expression of adipokines in the blood and aortic valve in patients with degenerative aortic valve disease(DAVD).MethodsThe severely calcified aortic valve specimens and blood samples were collected from 80 patients who underwent heart surgery due to DAVD from Sep.2012 to Sep.2015 in Hainan Provincal People’s Hospital.The patients consisted of 40 males and 40 females with the average age of (61±6)years old.Among them，40 patients were complicated with metabolic syndrome(MS)；8 patients with dissecting aneurysm[6 males，2 females，aged(48±7)years]had normal aortic valves.Blood samples were also harvested from healthy adult volunteers(n=40；including 20 males and 20 females，aged(60±8)years old).Serum levels of chemerin，leptin，and adiponectin were detected by ELISA.The histological changes of degenerative aortic valves and the expressions of chemerin，leptin，and adiponectin were observed by HE staining and immunohistochemical staining，respectively.The expression levels of chemerin and leptin were also detected by RT-PCR.ResultsThe plasma levels of chemerin and leptin were significantly increased in DAVD patients when compared with those in adult healthy volunteers and they were higher in DAVD patients with MS than in DAVD patients without MS.The plasma level of adiponectin was obviously reduced in DAVD patients relative to adult healthy volunteers，and it was much lower in DAVD patients with MS than in DAVA patients without MS.Compared with normal aortic valves，degenerative aortic valves became thickened，and fat-like tissue was around the calcified nodules.HE staining revealed that macrophages，other inflammatory cells，foam-like cells，fat-like cells，angiogenesis were observed surrounding the calcified nodules.Immunohistochemistry showed that the expressions of chemerin，leptin and adiponectin were absent in normal aortic valves.But in degenerative aortic valves，chemerin and leptin except adiponectin were positively expressed.The protein and mRNA expressions of chemerin and leptin were higher in DAVD patients with MS than in DAVD patients without MS.ConclusionAdipokines including chemerin and leptin are expressed in degenerative aortic valves and MS can influence their expression.

Key wordsdegenerative aortic valve disease；adipokines；chemerin；leptin；adiponectin

中图分类号：R322.1

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.01.018

*国家自然科学基金资助项目(No.81270265)；海南省自然科学基金资助项目(No.814306)；海南省卫生厅资助项目(No.琼卫2012-07)

谢霆，男，1983年生，医学博士，主治医师，E-mail：masterxieting@163.com