有氧运动对中年女性心肺功能和血管内皮功能的影响及其与雌激素的关系

杨洋，李学宇，冯杰莉，赵威，白瑾，徐顺霖，高炜，郭丽君

中年女性随着年龄的增长，雌激素水平逐渐下降，进入绝经期后其血清雌二醇(Estradiol，E2)的水平比未绝经时显著下降，而在失去雌激素的保护后，绝经后女性心血管疾病的发病率显著升高。合理的运动能够提高心肺功能，改善血管内皮功能，降低心血管疾病风险[1]。然而运动提高中年女性心肺功能的机制是否与血管内皮功能的改善相关，心肺功能提高及血管内皮功能的改善程度是否会受自身雌激素水平的影响，目前尚存在争议。通过运动心肺功能测试可以直接检测心肺功能情况，目前国际上多用峰值氧耗量(Peak VO2，PVO2)来代表心肺运动耐量[2]。一氧化氮合成酶(Nitric oxide synthase，NOS)是内皮细胞合成一氧化氮(Nitric oxide，NO)的决定因素，与内皮细胞功能正相关。而不对称二甲基精氨酸(Asymmetric Dimethylarginine，ADMA)可以通过抑制NOS来间接抑制NO合成，因此血清ADMA及NOS水平可以反应血管内皮功能[3]。已有研究认为ADMA的水平是心血管疾病的一个风险预测因子[4]，而女性血清ADMA的水平受运动影响[5]。本研究主要通过分析健康中年女性规律有氧运动前后PVO2、NOS及ADMA的变化，明确有氧运动是否能改善中年女性血管内皮功能和心肺功能，进而分析心肺功能的变化是否与血管内皮功能改善相关，以及其变化的程度是否与运动者的雌激素水平相关。

1 资料与方法

1.1 一般资料 于2015年2月～2015年10月在北京大学第三医院门诊前瞻性募集志愿者入组，入组标准包括：45～55岁自诉健康的女性；无冠心病、高血压、糖尿病、肺部疾病、自身免疫性疾病，肝肾功能正常；无规律运动训练史；无肌肉关节等限制运动能力的疾病史；自愿参加本研究并签署知情同意书。最终入组受试者共51名，随机分为2组，①运动组31名，年龄(50.13±6.05)岁；身高(159.45±4.86)cm；体重指数(23.69±2.42)kg/m2。②对照组20名，年龄(50.60±6.00)岁；身高(161.65±5.72)cm；体重指数(24.71±2.27)kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义。运动组再根据是否已绝经，进而分为已绝经运动组15名和未绝经运动组16名。

1.2 方法 ①收集受试者一般资料：记录年龄、月经状况、测量身高、体重，并计算体重指数(身高/体重2)等。②规律有氧运动：对照组不给予运动处方，由患者自行安排日常活动，不作特殊的运动要求和指导。运动组进行12周的有氧运动训练，根据每位受试者心肺运动试验中得出的PVO2值，制定个体化中等强度有氧运动处方，运动强度定为40%～60%PVO2。均选用功率车进行锻炼。每次持续30min，每周运动5次[2]。

1.3 评定标准 ①运动心肺功能测试：采用美国Med Graphics运动心肺功能测试系统对所有受试者于入组基线和研究开始12周后进行运动心肺功能测试测量PVO2，运动方案采用功率车逐渐递增阻力负荷，每分钟递增15W，测试过程中密切观察受试者12导联心电图及血压变化、气体代谢指标和体征，注意询问受试者的症状。直至受试者感到疲劳、不能继续运动时终止测试。②内皮功能指标和雌激素水平检测：所有受试者于入组基线和研究开始12周后抽取空腹静脉血2ml，用Elisa试剂盒(购自北京艾科博雅生物科技有限公司)测定血清NOS和ADMA水平，血清E2水平由北京大学第三医院生殖医学实验室检测。③将运动前后各项指标进行Pearson相关分析。

2 结果

运动12周后，运动组PVO2及NOS均较运动前及对照组有显著提高(P<0.05)，ADMA较运动前及对照组明显下降(P<0.05)，而E2、体重指数在运动前后及对照组比较均差异无统计学意义；对照组运动干预前后各项指标比较差异无统计学意义。见表1。

干预后，运动组中绝经者与未绝经者比较，各项指标变化程度比较均差异无统计学意义。见表2。

项目运动组(n=31)运动前运动后对照组(n=20)运动前运动后体重指数(kg/m2)23.7±2.423.7±2.424.7±2.324.8±1.8PVO2(ml/min·kg)21.4±3.623.5±3.7a22.6±5.022.3±5.0E2(pmol/l)245.7±280.2243.1±293.7248.6±240.5242.2±238.3ADMA(nmol/ml)39.0±5.035.1±4.7a38.0±9.338.5±8.8NOS(pg/ml)299.5±31.4319.8±30.3a287.9±40.1289.0±39.9

与运动前及对照组比较，aP<0.05

表2 运动组绝经者与未绝经者各指标变化程度的比较

经Pearson相关分析发现，有氧运动前基础PVO2与E2水平显著相关(r=0.339，P<0.05)，见图1；但因E2水平与年龄相关，这种相关性可能受年龄干扰。但PVO2与基础E2水平无明显相关性(r=0.199，P>0.05)，提示运动后心肺功能的改善程度与基础雌激素水平无相关性，见图2。NOS与ADMA的变化均与基础雌激素水平无相关性(均P>0.05)，提示内皮细胞功能的改变程度与雌激素水平无明显相关性，见图3，图4。PVO2与ADMA的变化呈显著负相关(r=-0.307，P<0.05)，而与NOS的变化表现为显著正相关(r=0.333，P<0.05)，见图5，图6。

图1 运动前PVO2与基础E2相关性

图2 △PVO2与基础E2相关性

图3 △ADMA与基础E2相关性

图4 △NOS与基础E2相关性

图5 △ADMA与PVO2相关性

图6 △NOS与PVO2相关性

3 讨论

研究显示，虽然年轻女性动脉粥样硬化心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)风险低于男性，但女性绝经后ASCVD的发病率迅速增加，与同龄非绝经女性相比，冠心病发生率增加2～3倍[6]。其具体机制尚不明确，现有的研究多认为其与雌激素及其受体的血管保护作用相关[7]。已有研究认为雌激素及其受体水平可能影响健康女性血管内皮功能[8]。血管内皮是血液与血管壁之间的屏障，具有重要的生理功能，如合成分泌多种血管活性物质等细胞因子、抗栓和抑制平滑肌细胞增生等。内皮功能异常参与动脉粥样硬化、高血压以及心力衰竭等疾病发病和进展[9]。内皮功能异常也是运动耐量减低的外周机制之一[10]。而运动耐量又与心肺功能直接相关。以往的研究已证实有氧运动可以改善绝经前后女性血管内皮细胞功能[11]。提高心肺功能可以降低全因死亡率，无论对健康人群预防心血管病还是心血管病患者的心脏康复治疗都有重要意义[12]。已有大规模临床研究发现女性青年时的运动量与其进入中老年后心血管病和肿瘤的发病率之间存在相关性[13]。Bachmann等[14]对19571名健康中年人进行心肺运动试验测定心肺功能，然后进行了长达10年的临床观察，结果发现心肺功能越好的人，在以后的生活中用于医疗上的花费越少。因此，越来越多的人开始关注心肺功能提高的机制及影响因素。本研究表明，规律的有氧运动可以显著提高健康中年女性血管内皮功能及心肺功能，这与以往的研究结果一致。本研究还发现心肺功能的提高程度与内皮细胞的改善程度存在显著相关性。因此，我们推测血管内皮功能的改善可能是运动提高心肺功能的机制之一。此外，我们还发现运动并不能改善绝经期前后女性的雌激素水平，而受试者基线的雌激素水平并也并不影响运动对其运动耐量和内皮功能的改善作用。我们提示即使在相对健康的中年女性，规律运动也可能会发挥提高生活质量和预防动脉粥样硬化等心血管疾病的作用。

本研究中，尽管我们对基线PVO2与基础E2水平相关分析结果提示二者有相关性，但运动后PVO2的变化程度与基础E2水平并不相关，分析原因考虑激素水平受年龄因素影响，基线心肺功能与雌激素水平的相关性可能更多是年龄因素所为，即年龄增大，运动耐量降低。研究结果虽提示内皮细胞功能与心肺功能存在相关性，但这种相关是如何实现的目前尚不明确。针对其机制的研究有可能为心血管疾病患者的康复锻炼提供新的依据和方向。本研究主要受样本量少的限制，今后还需要更大规模的临床试验进一步明确心肺功能、内皮细胞功能及雌激素之间的相互关系。

综上，本研究得出如下结论：规律的运动训练可以显著提高健康中年女性的心肺功能和改善其血管内皮功能，推测心肺功能的提高可能与内皮功能的改善有关；而内皮功能的改善并不依赖于受试者的基础雌激素水平，提示绝经前及绝经后女性均能从运动中得到相同的获益。

[1] Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women——2011 update: a guideline from the American Heart Association[J]. J Am Coll Cardiol, 2011,57(12):1404-1423.[2] Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, et al. Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation, 2013,128(8):873-934.

[3] Tran CT, Leiper JM, Vallance P. The DDAH/ADMA/NOS pathway[J]. Atheroscler Suppl, 2003,4(4):33-40.[4] Tanahashi K, Akazawa N, Miyaki A, et al. Plasma ADMA concentrations associate with aerobic fitness in postmenopausal women[J]. Life Sci, 2014,108(1):30-33.

[5] Xuan C, Tian QW, Li H, et al. Levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA), an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, and risk of coronary artery disease: A meta-analysis based on 4713 participants[J]. Eur J Prev Cardiol, 2015，14(6):510-515.

[6] Lerner DJ, Kannel WB. Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: a 26-year follow-up of the Framingham population[J]. Am Heart J, 1986,111(2):383-390.

[7] Xing D, Nozell S, Chen YF, et al. Estrogen and mechanisms of vascular protection[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009,29(3):289-295.

[8] Gavin KM, Seals DR, Silver AE, et al. Vascular endothelial estrogen receptor alpha is modulated by estrogen status and related to endothelial function and endothelial nitric oxide synthase in healthy women[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009,94(9):3513-3520.

[9] Matsuzawa Y, Guddeti RR, Kwon TG, et al. Secondary prevention strategy of cardiovascular disease using endothelial function testing[J]. Circ J, 2015,79(4):685-694.

[10]Ul HM, Wong C, Hare DL. Heart failure with preserved ejection fraction: an insight into its prevalence, predictors, and implications of early detection[J]. Rev Cardiovasc Med, 2015,16(1):20-27.

[11]Tsuda K. Aerobic exercise and endothelial function in pre- and postmenopausal women[J]. Am J Hypertens, 2014,27(7):989-996.

[12]Kaminsky LA, Arena R, Beckie TM, et al. The importance of cardiorespiratory fitness in the United States: the need for a national registry: a policy statement from the American Heart Association[J]. Circulation, 2013,127(5):652-662.

[13]Nechuta SJ, Shu XO, Yang G, et al. Adolescent exercise in association with mortality from all causes, cardiovascular disease, and cancer among middle-aged and older Chinese women[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2015,24(8):1270-1276.

[14]Bachmann JM, Fina LF, Franzini L, et al. Cardiorespiratory Fitness in Middle Age and Health Care Costs in Later Life[J]. J Am Coll Cardiol, 2015,66(17):1876-1885.