离子液体在药物增溶方面的应用

徐 超，余 磊，张 毅，金学平

离子液体在药物增溶方面的应用

徐 超1，2，余 磊1，2，张 毅1，2，金学平1，2

（1.武汉软件工程职业学院，湖北 武汉 430205；2.武汉市药物增溶工程技术研究中心，湖北 武汉 430205）

综述了离子液体在萃取药物活性成分、离子液体微乳制剂增溶药物以及离子液体药物等方面的应用，介绍了离子液体在药物增溶方面的广阔前景。

离子液体；药物；增溶；微乳

离子液体是一类室温或近室温下呈液态的由离子构成的物质，其较低的熔点、宽泛的化学窗口、稳定的化学性质、可循环反复利用等优点已经吸引了许多学者的关注［1］。目前，离子液体已广泛应用于化学催化［2］、能源储存［3］和二氧化碳吸附［4］等方面。作为一种绿色的化学溶剂，离子液体在制药领域的应用也逐步被人们发掘，特别是在药物增溶方面，能有效萃取药物活性成分，改善药物的溶解度，提高生物利用度。

1 离子液体在药物萃取方面的应用

选择合适的溶剂提取中药中的活性成分一直是研究中药化学的研究热点。离子液体提取中药中的有效成分具有不挥发、提取效率高、选择性好等优点［5-6］。Ding［7］设计合成了一系列四甲基胍盐和六甲基胍盐离子液体，从前胡中提取前胡甲素，其中1，1，3，3-四甲基胍乳酸离子液体的提取效率最高，在微波的辅助下，萃取效率可达到1.05 mg·g-1。Liu［8］设计了8种1-甲基3-烷基咪唑离子液体，作为酶辅助剂从杜仲叶子里提取绿原酸（ILEAE）。实验表明，纤维素酶在亲水性的离子液体1-己基-3-甲基溴化咪唑中提取率最高。随着人们对提取效率要求的提高，许多学者尝试着设计合成具有选择性提取的离子液体。Kiszkiel［9］尝试了从河水中提取H2受体阻抗剂雷尼替丁和尼扎替丁。采用1mL的1-丁基-3甲基咪唑类离子液体提取，在pH=4的环境中，以750r·min-1离心，可选择性分离雷尼替丁和尼扎替丁。

离子液体在生物的提取分离中也有一定的应用。Ge［10］设计合成了2种不同的离子液体，尝试利用离子液体从酵母细胞中提取出蛋白质，其中3-（二甲胺基）-1-丙醇甲酸（［DMAPA］FA）的提取效率最高，而且目标蛋白在提取的过程中结构并未改变。Pereira等［11］利用季铵盐离子液体与枸橼酸钾盐组成的双水相系统（ABS）提取了牛血清蛋白，研究表明该方法的提取效率可达100%，蛋白质浓度可达10g·L-1。分离后的离子液体可以循环使用3次以上。

2 离子液体微乳在药物增溶方面的应用

微乳是一种新型的药物载体，由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂组成［12］，能够改善难溶性药物，提高生物利用度［13］。离子液体制成的微乳具有药物代谢稳定、药物高度分散［14］等特点，作为药物载体能够提高口服药物的生物利用度，提高药物经皮给药的渗透率，提高注射药物的靶向性、缓释性及减少注射疼痛［15-17］。

5-氟尿嘧啶是一种溶解性差的抗肿瘤药物，Goindin［18］利用1-丁基-3-甲基溴化咪唑离子液体作为水相，吐温80/司盘20作为表面活性剂，肉豆蔻酸异丙酯（IPM）作为油相，合成了IL/O微乳体系。实验表明，该微乳体系作为载体能提高5-氟尿嘧啶的溶解性和皮肤渗透性，增加其生物利用度。

Moniruzzaman［19］利用1，3-二甲基咪唑磷酸二甲酯、吐温80/司盘20和IPM制成的IL/O的微乳体系，作为阿昔洛韦的药用载体，并在体外对该药物载体进行了体外毒性评价。研究表明，吐温80和司盘20配比是1.5时，该微乳载体体系能增强阿昔洛韦的溶解性，增加皮肤对该药物的吸收，且药用毒性低。

Goindi［20］研究了一种IL/W微乳，以改善依托度酸的水溶性。该微乳是以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐为离子盐，吐温80为表面活性剂，乙醇作促表面活性剂。对制备的微乳进行了药物体外分布研究和体内药代动力学研究，实验表明，微乳（ME）的溶解性比W/O的明显提高，累计高达99%，体内的抗炎和镇痛效果明显增加。

3 制备离子液体药物

随着对离子液体的深入研究，离子液体不再是一个良好的溶剂来增加药物的溶解度，将具有活性成分的药物（API）与离子液体（ILs）以阴阳离子的形式结合，形成活性药物的离子盐形式（API-ILs），可提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。同时离子液体本身具有的生物活性也被开发出来，一次性可以递送两种药物活性成分［21-22］。

Florindo［23］以氨苄西林为阴离子，以吡啶、咪唑、胆碱、季铵盐、磷酸盐为阳离子，合成一系列APIILs形式的离子盐，模拟其在25℃和37℃水溶液中的溶解度及生物利用度。结果指出，API-ILs在水溶液中比氨苄西林的溶解度要高，并从6种APIILs中进行了筛选，结果表明，氨苄西林-胆碱的溶解度最好，且生物利用度低，细胞毒性小，是非常有前景的抗肿瘤细胞药物。Ricardo［24］则研究了基于氨苄西林的离子盐对抗肿瘤细胞的药用活性，实验发现1-羟乙基-3-甲基咪唑氨苄西林对抗肿瘤细胞具有良好的抑制活性，而对正常的表皮细胞和牙龈成纤维细胞表现出低毒性。同时，对于该API-ILs 的IC50和ID50做了进一步研究。这种对肿瘤细胞具有选择性抑制作用的API-ILs为我们开发离子液体药物提供了很好的研究方向。

Balk［25］尝试将酸性的水溶性差的药物（如磺胺嘧啶、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸）进行结构修饰，将这些药物的活性成分与磷酸三丁酯（TBP）反应形成API-ILs，并对其进行了结构表征和物理化学性质分析。实验表明，相对于自由酸，成盐的离子液体熔点和玻璃化转变温度更低，溶解性更好，能有效解决酸性水溶性差的药物的问题。

制备成API-ILs能增加活性药物的溶解度，同时，具有同样生物活性的离子液体可增强活性药物的药性。Cole［26］对以咪唑鎓和吡啶鎓为阳离子的氨苄青霉素离子液体进行抗菌活性测试，实验发现其比氨苄青霉素的活性高出43倍。郭术［27］以磺胺为阴离子，吡啶、咪唑、季铵为阳离子，测试其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌活性，研究发现，离子液体盐的抑菌活性增强，且季铵盐的抗菌活性要优于吡啶盐和咪唑盐。

4 展望

本文综述了离子液体在药物增溶方面的应用，在萃取分离药物过程中，既是良好的溶剂，也能作为微乳改善药物的溶解性，还能制成API-ILs，提高药物的生物利用度。随着研究的不断深入，离子液体的可设计性为离子液体在药物增溶方面的许多应用提供了可能，市场研究前景十分广阔。但目前国内外对于离子液体的毒性还未见报道，作为口服或者注射药物具有一定的风险。而且大部分离子液体都有一定的吸湿性，对于药物的稳定性也有一定的影响，在现阶段仍没有相应的法规去控制离子液体的质量标准，这都是离子液体在药物增溶方面亟待解决的问题。

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Application Sudy of Ionic Liquid in Drug Solubilization

XU Chao1，2， YU Lei1，2， ZHANG Yi1，2， JIN Xue-ping1，2
（1.Wuhan Vocational College of Software of Engineering， Wuhan 430205， China； 2.Wuhan Drug Solubilization and Delivery Technology Research Center， Wuhan 430205， China）

The applications of ionic liquids in drug extraction， ILs micro emulsion in drug preparation and API-ILs were summarized. The ionic liquids applied to drug solubilization got a brighter future.

ionic liquids； drug； solubilization； micro emulsion

TQ 413.29；TQ 460.3

A

1671-9905（2016）06-0040-03

徐超（1989-），男，硕士，助讲，主要从事离子液体合成及药物增溶方向，电话：15827262737，E-mail：xuchaos123@163.com
通讯联系人：金学平（1963-），男，硕士，教授，主要从事有机合成及药物增溶方向，电话：027-87996698，E-mail：332663986@qq.com

2016-04-07