胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的诊疗现状

廖佳桦　贾明库　张鹏　张亚伟

吉林大学第二医院肝胆胰外科，吉林　130041

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的诊疗现状

廖佳桦贾明库#张鹏张亚伟

吉林大学第二医院肝胆胰外科，吉林130041

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）是一种起源于胰管高柱状上皮细胞，呈乳头状增生的腺瘤。根据病变位置可分为主胰管型IPMN（MD-IPMN）、分支型IPMN（BD-IPMN）及混合型IPMN（MT-IPMN）。MDIPMN和MT-IPMN的恶变率高于BD-IPMN。诊断IPMN的方法较多，包括B超、CT、MRI、EUS、经内镜逆行性胰胆管造影及组织活检等。临床上MD-IPMN及MT-IPMN一旦确诊，应立即手术。BD-IPMN是否行手术治疗，仍存在争议。本文从IPMN的分子病因学、好发人群、临床表现、影像学检查、组织学分型及治疗方法等方面进行综述。

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤；影像学检查；治疗；争议

胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN）是起源于胰管高柱状上皮细胞，并在胰管内呈乳头状增生，引起胰管进行性扩张及十二指肠乳头开口特征性增大的一种疾病。其病变位于胰管内，手术切除率高，预后较好。组织学上，常把IPMN分成3种亚型：主胰管型IPMN（MD-IPMN）、分支型IPMN（BDIPMN）及混合型IPMN（MT-IPMN）。MD-IPMN好发于胰头部，主要特征表现为主胰管弥漫性或节段性扩张。若肿瘤发生于胰头部，由于黏液阻塞胰管，胰管常呈弥漫性扩张；若肿瘤发生于胰体尾部，黏液分泌流出通畅，胰管呈节段性扩张。BDIPMN好发于胰腺钩突处，由扩张的胰管分支聚集在一起而形成，并常与主胰管相通，其恶变率低于MD-IPMN和MT-IPMN。MT-IPMN常侵及主胰管和胰管分支，同时表现出IPMN特征性病变。

1　IPMN的诊断

1.1分子病因学

目前有关IPMN与主要相关基因K-ras、p53的研究表明，这两种基因的突变不能作为判断IPMN及鉴别良恶性的绝对指标，只可作为一项参考指标。但多数研究认为，K-ras、p53联合其他肿瘤标志物对IPMN的诊断有重要作用。

1.2好发人群

IPMN好发于老年人群，多见于60～70岁，男女之比约2.2∶1［1］。

1.3临床表现

IPMN的临床表现往往取决于胰管扩张程度和黏液分泌量，因此临床上常不具有特异性表现。临床上有时可表现为疼痛，多见于上腹部，同时伴有乏力、糖尿病症状；有时因胰管阻塞导致慢性胰腺炎或胰腺炎急性发作；有时也会因肿瘤浸润胆道产生黄疸现象，但患者预后往往不错。据相关文献报道，IPMN患者的腹痛发生率为56%～100%，急性胰腺炎发生率为11%～85%，糖尿病发生率为6%～33%［2］。由文献数据可知，IPMN呈胰腺炎表现的概率不低，需防止出现误诊漏诊IPMN，尤其对临床上呈胰腺炎表现且合并糖尿病的患者，应高度警惕。

1.4实验室和辅助检查

实验室检查项目包括肝肾功能、离子、血糖、血常规、肿瘤标志物、胰液细胞学检查、肿瘤活检等。最常用的肿瘤标志物为CA 19-9及CEA，部分浸润性肿瘤患者常表现为高水平的CA 19-9和（或）CEA。有文献报道，术前常规化验发现CA 19-9＞37 KU/L对恶性IPMN有重要的提示价值；但临床统计分析数据表明，肿瘤标志物诊断IPMN的敏感性不高（CA 19-9：48%，CEA：27%）［3］。因此，肿瘤标志物不能作为确诊IPMN的检查指标，只可作为参考指标。胰液细胞学检查或肿瘤活检的敏感性比较高，但临床上应用较少，还需进一步研究。临床上的辅助检查主要包括B超、内镜超声（EUS）、CT、MRI、经内镜逆行性胰胆管造影以及病理检查。随着国内影像学水平的不断提升，胰腺影像学检查在诊断IPMN中发挥的作用越来越显著。

1.4.1B超B超能显示胰腺导管内黏液性肿瘤的形态、大小、部位以及与周围邻近组织的关系等，尤其在显示囊壁内乳头状增生、囊内容物、囊内分隔方面具有优势，明显优于CT。

1.4.2CT CT具有较好的空间和时间分辨率，能很好地显示胰管内3 mm以上的乳头状肿块以及肿块内结构成分。CT常表现为胰管扩张明显，同时可见胰管内大量黏液，胰管内出现多个乳头状充盈缺损，充盈缺损可能是黏液结节，也可能是组织结节。乳头状结节直径不大，密度常为软组织密度，在增强CT的动脉期和（或）门静脉期可有轻至中度的强化。当肿块较大时，尤其是肿瘤发生于胰头部时，一般境界清楚，可见肿块呈单纯性囊性或实性密度，或可见囊性与实性的混合密度［4］。

1.4.3MRI在诊断IPMN的影像学检查手段中，MRI有着优越的对比分辨率，不但能清楚显示胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤的全貌、内部结构及胰管扩张程度，而且在显示囊肿和主胰腺导管的沟通情况上，比MRCP、CT等其他影像学方法更具优势。同时，对于需要长期随访的IPMN患者，MRI能避免重复的射线辐射。最近，美国放射学研究院经研究发现，MRI是当前影像学检查中诊断IPMN的最佳选择［5］。

1.4.4经内镜逆行性胰胆管造影它既是一种检查手段，也是一种治疗方法。其优势在于可以直接观察十二指肠乳头处是否有病变，如有病变，需观察是否有黏液流出，同时可取黏液行黏液蛋白、胰腺酶学检查，也可取病变组织行活检。但此种检查方法也有局限性：①属于有创性检查手段；②当十二指肠乳头扩张或壁结节阻塞胰管时，造影剂不能很好地注入并显影胰管；③对于分支胰管内的隆起性病变，大多数情况难以清晰的显示出来。

1.4.5EUSEUS是显示IPMN肿瘤性质最有用的检查手段，不仅能检测小囊肿，还能发现胰腺囊肿壁结节和潜在的IPMN恶性肿瘤［6］。当出现以下任一EUS影像特点时即可提示高度恶变［7-8］：①MDIPMN的主胰管直径＞10 mm；②BD-IPMN的病灶直径＞4 cm并伴有不规则分隔；③MT-IPMN的壁结节直径＞10 mm。然而，EUS同样可能导致检测过度，将非病理性蛋白球错误的识别为病理性结节，从而导致不必要的手术切除［9］。但目前通过检测血液流动信号，可增强EUS鉴别来自壁结节的粘蛋白球（敏感性60%，特异性60%，准确率75.9%）［10］。另外，通过EUS引导下的细针穿刺活检可获取囊液标本进行分析，这种获取标本的方法已被广泛接受。囊液中最常检测的指标是CEA，约70%的IPMN可检测到CEA，但是通过分析囊液CEA并不能鉴别IPMN的良恶性［11-12］。囊液细胞学检查可能更复杂，由于获取的样本量少，且囊液标本可能被胃或十二指肠所污染，所以导致囊液细胞学检查结果往往不确定。但是一旦囊液中检测出高分化异常增生或恶性肿瘤细胞时，囊液细胞学检查就具有很大的诊断价值。

1.4.6病理检查病理检查是诊断IPMN的金标准。术前可通过胰管镜或经内镜逆行性胰胆管造影检查取组织活检，但观察的范围仅限于主胰管，不能清晰观察并取得分支胰管内的病变组织，而EUS引导下细针穿刺活检由于细针穿刺很难取出足够的样本导致IPMN的检出率不高。因此，当下多为术中或术后取组织行病理检查。术中快速病理检查可确定组织学分型和分级，从而可决定手术方法。IPMN根据细胞异型性可分为低度异常增生（良性肿瘤）、中度异常增生（交界性肿瘤）、高度异常增生（原位癌和浸润性癌）。术中若发现为MD-IPMN或MT-IPMN，且表现为原位癌或浸润性癌，应行根治术或扩大根治术。若为BD-IPMN，且表现为良性或交界性肿瘤，其生长缓慢，可行局切。

1.5鉴别诊断

目前，临床上所见的胰腺囊性肿瘤主要为黏液性囊性肿瘤、浆液性囊腺瘤、导管内乳头状黏液瘤和实质性假乳头状肿瘤。

1.5.1黏液性囊性肿瘤常发生于成年女性人群，且多见于胰体尾部。临床上大致表现为囊肿挤压邻近周围组织的症状；病理学特征性表现为“卵巢样间质”；影像学表现为由线条状分隔和较大囊腔组成的囊性肿瘤，超声检查时囊肿内可见点状回声。如病变区无钙化且位于胰腺体或胰尾部，则提示黏液性囊性瘤［13］；如病变区有钙化且伴较大的囊壁结节，多考虑为恶性病变，需行外科切除［13］。

1.5.2浆液性囊腺瘤好发于中老年女性胰头部，且患者年龄多为50～60岁。肿瘤常为良性，几乎无恶变可能。组织学上分为两种亚型，即单囊型和多囊型。多囊型：整个肿瘤由多个小囊肿组成，CT图像上表现为囊肿内呈不均匀的低密度，MRI图像上肿瘤呈高信号，CT或MRI的增强影像均可观察到有分隔的清晰蜂窝样结构组织。单囊型：很难仅从影像学上将浆液性囊腺瘤、胰腺假性囊肿及黏液性囊腺瘤等鉴别开来。

1.5.3胰腺实性假乳头状瘤不常见，好发于女性，低度恶变或有恶变可能，一般不伴胰管扩张。该肿瘤有包膜，境界清楚，直径平均在8 cm左右，其内部成分由实性和囊性结构混杂，且常合并出血坏死。肿瘤内部出现出血坏死时，在CT平扫上出现高密度区域，在MRI上呈现为高信号。如MRI中T1WI和T2WI像上肿瘤中央均可见高信号区，则常提示胰腺实性假乳头状瘤。

2　IPMN的治疗

IPMN的治疗方法主要包括手术治疗、内镜治疗、放化疗治疗，但目前对于IPMN的治疗仍存在许多亟待解决的问题。临床上治疗IPMN的最常见、最常用的方法是手术治疗，因为手术治疗是最可能治愈IPMN的手段。但IPMN是否均适合手术治疗，仍存在争议。大量的回顾性临床研究发现，大多数表现有潜在恶性病变的MD/MT-IPMN，原则上建议行手术治疗。但BD-IPMN的恶变率低，且病变恶化进展速度较慢，因此其是否行手术治疗往往很难决断。许多专家建议运用放化疗来辅助治疗IPMN，但对于这一主张很多人仍表示质疑，因此需要临床上进一步研究来验证辅助方法的作用。

2.1外科治疗

目前，通过影像学及病理检查方法，已大致能够诊断IPMN并判断其病理分型及分级。

2.1.1MD/MT-IPMN原则上，MD/MT-IPMN有较大的恶变风险，所以一旦临床诊断为MD/MTIPMN，不管肿瘤大小，患者有无症状，均建议尽早行手术治疗。但手术方式往往需依据肿瘤大小、位置以及良恶性而定。首先，判断IPMN的良恶性至关重要，其中影像学提示恶变的征象包括：十二指肠乳头扩大膨胀、胆总管扩张、胰管内有钙化、病变呈弥漫性或多灶性、有实性肿块、有附壁结节及局部侵犯［14-15］。Sadakari等［16］研究认为，肿瘤直径＞30 mm或主胰管直径＞0.5 cm的分支型IPMN恶变几率大。傅爱燕等［17］认为，CT影像学上胰腺导管的扩张程度＞0.1 cm或结节样组织隆起＞0.1 cm，则提示IPMN发生恶变。其次，若术前未能确定肿瘤的性质或已明确恶变，应考虑行规则胰腺切除，同时清扫胰腺周围淋巴结。根据肿瘤位置，胰腺切除范围可分为胰头切除、胰体尾切除、胰腺远端切除以及全胰腺切除。若术前诊断为良性或交界性的，应行局限性切除，其切除范围同样依据肿瘤位置，可行保留十二指肠的胰头切除术、胰腺钩突切除术、胰腺远端切除术（保脾或不保脾）等不同术式的手术。

2.1.2BD-IPMNBD-IPMN的恶变率为6%～46%，平均25%［18］。该肿瘤恶变率较低，且病变进展慢，因此是否行手术治疗常存在争议。根据仙台共识指南（Sendai Consensus Guidelines，SCG）：BD-IPMN可进行保守治疗，但当肿瘤直径＞3 cm、病变扩张胰管直径＞6 mm、存在壁结节等固体物质或囊液细胞学呈阳性时，则建议切除［19］。另一种关于BD-IPMN的国际胰腺病协会（Internation Association of Pancreatology，IAP）治疗指南则是基于肿瘤大小：①较小病灶（0～2 cm），建议复查CT或MRI，若复查中未发现影像学特异性改变，则应延长影像复查间隔时间。②较大病灶（＞2 cm），有专家学者建议建立一个早期病灶病变监测模式，每3～6个月进行一次MRI或EUS检查。如若病情无恶化，则延长检查间隔时间，且最好是MRI和EUS交替式进行检查。③主胰管直径增加＞0.6 cm且存在壁结节的高危患者，应外科切除。虽然目前尚不清楚如何根据肿瘤增大的速率来预测肿瘤恶性程度，但肿瘤增大时必需加强随访力度。尽管这样的结论缺乏证据，但这种治疗指南是专家们共识。而笔者认为，决定IPMN是否手术最重要的因素是年龄和身体状况。IPMN的发展遵循“腺瘤-不典型增生-腺癌”的演变规律，而且IPMN腺瘤发展到腺癌需要数年的时间。所以针对年轻且身体状况尚可的患者，在考虑未来肿瘤恶变几率及生存期后应适当将手术指征放宽，允许行手术治疗者尽早手术。而对于年老且身体状况欠佳的患者，若无高风险恶性病变现象，应严格掌控手术指征。各方面条件不允许的，尤其是对不能耐受手术的老年患者，不应进行外科手术治疗，但可行内镜治疗。目前，用于临床的内镜治疗方法主要包括胰管内支架引流术、胆管支架引流术、胰管内粘蛋白栓取出术或胰管镜下肿物切除术等［20］。虽然内镜治疗一般并不能根治疾病，但它可以缩小病灶体积，延长生存期，改善患者生活质量。

2.2辅助治疗

最近的一项实验证明，即使病灶为侵袭性小病灶（＜2 cm），平均16个月后，几乎有20%的患者发生淋巴结转移和24%的患者复发，因此主张行辅助化疗［21］。然而，许多专家在放化疗等辅助治疗上仍持有怀疑态度，因为缺乏相关证据证明辅助治疗所带来的确切作用。尽管如此，部分专家还是建议，当出现侵袭性病变或其他不良病变，比如嗜神经侵袭等情况时，淋巴结阴性的管状癌或胶质癌患者可行辅助治疗。

3　结论

综上所述，尽管IPMN缺乏特征性临床表现，但结合其好发人群特点和影像学及病理检查，IPMN的诊断率不断提高。而IPMN的病变进展较慢，从腺瘤发展到腺癌需要相当一段时间，有利于IPMN的早期发现和早期治疗。对于无症状且体积较小的BD-IPMN，可以随访观察，对于无法耐受手术治疗的部分患者建议行内镜治疗。对于身体条件允许的MD-IPMN、MT-IPMN及肿瘤体积较大的BD-IPMN患者大多主张手术治疗。手术方式一般取决于肿瘤大小、位置、组织学类型及良恶性，但也仍存在争议，有人建议明确诊断的BD-IPMN可直接行全胰切除术。因此，对于手术方式还需进一步研究探讨。对于辅助治疗，由于其疗效不确切，临床上运用时仍需谨慎。总而言之，IPMN是一种比较复杂的胰腺囊性肿瘤，对于其诊断及治疗还存在一些问题，仍需进一步研究。

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R735.9

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.04

2016-05-06）

（corresponding author），邮箱：1243290596@qq.com