癌痛患者药源性便秘的治疗研究进展

范娜　殷艳玲　黎丽　宋新灵　郭新荣#

吉林大学第二医院1护理部，2心血管内科，3放疗科，长春　130000

癌痛患者药源性便秘的治疗研究进展

范娜1殷艳玲1黎丽2宋新灵3郭新荣1#

吉林大学第二医院1护理部，2心血管内科，3放疗科，长春130000

癌痛作为影响公共健康的全球性问题，严重干扰了癌症患者的正常生活。WHO三阶梯止痛原则主张将阿片类药物应用于临床癌痛患者的镇痛治疗中并取得了很好的疗效，在止痛的同时其不良反应引起了人们的广泛关注。药源性便秘作为其最突出的不良反应给癌症患者带来了极大的困扰。本文将阿片类药物引起的药源性便秘的治疗进行综述，为临床治疗药源性便秘提供参考。

癌痛；便秘；治疗进展

阿片类药物引起的胃肠道功能紊乱可引起药源性便秘，70%～100%患者需接受治疗［1］。药源性便秘贯穿于阿片类药物使用的全程，不仅增加了癌症患者的额外痛苦更成为阿片类止痛药物使用的瓶颈，严重影响了癌症患者的生活质量，成为制约阿片类药物在临床中应用的最大障碍［2］。因此，药源性便秘成为癌痛治疗急需解决的问题之一。本研究就癌痛患者药源性便秘的治疗新进展综述如下，以期为临床治疗药源性便秘提供参考。

1　癌痛患者药源性便秘的发病机制

阿片类药物通过作用于中枢神经系统的阿片受体而缓解疼痛。μ阿片受体是阿片类镇痛药的主要作用目标，通过六跨膜螺旋阿片受体μ进行靶信号识别并抑制第二信使传导通路和调节离子通道来发挥镇痛作用［3］。μ阿片受体被证实分布于胃肠道内，随着物种、部位和肠道的组织层变化［4］。Matsumoto等［5］研究表明，在药源性便秘早期阶段，中枢和外周阿片受体共同参与调节肠道蠕动，随着癌痛患者长期服用阿片类药物，外围阿片受体在药源性便秘中起主导作用。肠道蠕动受肌间丛神经递质释放到平滑肌细胞控制。阿片类药物的应用，直接抑制了这些神经递质的释放，导致胃肠道异常运动如胃肠道张力增加、胃肠内容物的推进活动减少［6］；同时抑制了胃肠道氯离子的活动，阻断了氯离子由内皮细胞向肠道的转运，出现肠道渗透压下降导致的水分缺乏，肠内容物停留时间较长加重了水分的重吸收。肠道内水分减少使肠道内容物体积下降，不能有效地激活机体胃肠道机械感受器，不利于胃肠道的蠕动［7］。胃肠道蠕动减少、水分重吸收增加、括约肌痉挛三者恶性循环，加剧了癌痛患者药源性便秘的临床症状。

2　癌痛患者药源性便秘的治疗现状

2.1饮食、运动干预

2.1.1饮食干预饮食疗法是药源性便秘的一线治疗方法之一［8-9］，结肠粪性穿孔是药源性便秘威胁生命的并发症，尤其是对粪便嵌塞或肠道肿瘤患者，良好的饮食干预，有助于进一步降低这种疾病的风险［10］。Cabré［11］认为膳食辅导是药源性便秘患者治疗管理的一个重要组成部分，3个方面值得特别关注：食品的不良反应、营养的结局、药源性便秘患者的日常饮食管理。Karagiozoglou-Lampoudi等［12］主张由注册营养师根据便秘患者的自身情况制定高水及高纤维素饮食，并保证能量和营养素的摄入。马兰［13］鼓励患者每日进食粗粮及易产气和粗纤维较多的新鲜水果及蔬菜，必要时改变食物的加工方法，使食物纤维在肠道内充分吸收进而刺激肠蠕动，激发排便意识和排便反射，养成定时排便的习惯。

2.1.2运动疗法采用强阿片类药物镇痛的癌痛患者绝大多数处于肿瘤中晚期，年龄较高，体质虚弱且久卧于床，在一定程度上加重了患者的便秘症状［14］。根据病情选择合适的全身性运动疗法，如体操、太极锻炼、散步，进行腹式呼吸运动加强呼吸肌、盆底肌功能锻炼，顺时针腹部按摩等，有助于药源性便秘症状的缓解。药源性便秘的治疗需医、护、患、药剂师多方合作，正确的运动干预配合规范化的腹部按摩方案，有利于鼓励患者积极参与药源性便秘的防治。

2.2中医药治疗

2.2.1内治法阿片类药物具有苦、酸、涩等特点，能够从人体肌肉、血脉进入体内，阻遏或扰乱体内阳气的运行，尤其是能够引起肠腑气机不畅，出现气虚气滞、腑气不通，导致临床常见的由服用阿片类药物引发的便秘［15］。胡绍育等［16］收集3年内因服用吗啡类药而导致便秘的患者，按照就诊先后随机分组，分别予以口服枸橼酸莫沙必利片和麻仁丸，比较分析得出麻仁丸在治疗重度癌痛患者药源性便秘过程中，具有疗效好、不良反应少的优点，极大改善了癌痛患者的生活质量，值得在临床广泛应用，鼓励在此基础上加减药物治疗其他病症。Feudtner等［17］进行的儿科住院肿瘤患儿的回顾性队列研究表明，番泻叶可有效降低癌痛患儿药源性便秘的后续风险。

2.2.2外治法近年来我国外治法如针灸、穴位贴敷、推拿等逐渐被引入治疗癌痛患者药源性便秘，有效减轻了癌痛患者的痛苦［18］。张婷等［19］对各种耳穴贴压疗法预防和治疗恶性肿瘤患者药源性便秘进行综述，得出耳穴贴压会引起一定程度的耳廓温度升高，且耳温升高的程度和患者便秘改善的情况呈正比，对于其可能的作用机制有待于在今后的研究中进一步探讨。严妍等［20］通过艾灸天枢、神阙、关元穴并配合常规护理干预对癌痛患者药源性便秘进行治疗，在扶助患者正气的同时取得了明显的疗效。中药疗法以其安全简便、攻邪且不伤正、不良反应少、经济负担轻等优点被癌痛患者所接受，值得在临床中进一步研究并推广使用。

2.3西药治疗

传统泻药用于治疗药源性便秘临床效果评价较差，因此必须开发新的药物治疗以改善胃肠道蠕动进而提高癌症患者的生活质量［21］。科学的泻药管理和阿片类药物适当结合阿片受体拮抗剂的使用是治疗药源性便秘未来主要的措施［22］。Mercadante等［23］将癌痛患者随机分为羟考酮联合纳洛酮镇痛组以及羟考酮镇痛组，通过对患者定期随访发现，两组患者疼痛评分显著降低，羟考酮联合纳洛酮镇痛组肠功能指数（BFI）明显低于羟考酮组，95%的癌痛患者生活质量评分（EQ-5D）显著提高，患者的耐受性较好。羟考酮联合纳洛酮镇痛治疗在有效镇痛的同时明显改善了患者的肠道功能，提高了患者的生活质量。Cil等［24］用便秘模型小鼠进行测试，通过研究囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）活化氯离子通道的主要途径，发现CFTR可以激活增加肠液分泌，润滑肠腔内容物促进粪便输出，得出CFTRact-J027或其他小分子靶向激活CFTR可有效治疗药源性便秘。Hess等［25］对慢性特发性便秘的治疗进行大样本Meta分析，经过3个月的随访发现鲁比前列酮安全性好、不良反应较少能有效改善肠道功能，故而推荐使用其治疗慢性便秘。Poelaert等［26］主张使用6-三碘苯甲酸盐治疗药源性便秘，该药经济、方便使用且不良反应较少使其成为治疗晚期癌症患者药源性便秘的突破性药物。Ford等［27］对药物疗法治疗阿片类药物致便秘的疗效进行Meta分析，得出μ阿片受体拮抗剂是治疗药源性便秘最为安全和有效的药物，关于不同阿片受体拮抗剂的效果比较及具体的作用机制还需要深入研究。目前治疗药源性便秘的新型药物不断出现，但其具体活性成分仍属未知［21］，关于药源性便秘的治疗尚需进一步研究。

2.4联合用药

陈州华等［28］将60例应用阿片类药物后出现便秘的癌痛患者，随机分为治疗组和对照组各30例，治疗组给予多库酯钠片200 mg口服（每日2次）加服癌痛通腑汤，每日1剂，水煎，取200 ml口服，每日1次；对照组则给予多库酯钠片200 mg（每日2次）；连续观察4周发现治疗组患者便秘改善的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。夏超［29］将提肛运动结合中药穴位贴敷用于治疗中重度癌痛患者阿片类药物所致便秘，取得了较好的疗效。林海飞等［30］使用提壶揭盖法联合增水行舟法自拟方治疗癌痛患者药源性便秘，有效改善了患者便秘症状。栾燕芬等［31］以辨证论治和辨证施护为基础，配合直流电大黄药酒离子导入治疗双足三里、天枢穴，每日1次，电刺激强度以患者耐受为宜，14 d后癌痛患者药源性便秘症状得到明显改善。联合用药治疗药源性便秘对胃肠蠕动有促进作用，使肠道分泌增加，利于患者排便，有效改善了大便干结症状，而且安全性较好，利于癌痛患者药源性便秘的治疗。

3　小结

综上所述，中医、西医、联合治疗及饮食运动干预等疗法均可用于治疗药源性便秘且都获得了一定的疗效。但目前关于药源性便秘治疗方法的研究基本上都是一些近期疗效观察的经验报道，缺乏系统的、科学的、大量的基础研究和临床研究对其治疗机制与远期疗效进行详细阐明，需要研究者进一步更加严谨的研究揭示其作用机制，并研制或引进国外药源性便秘专用结局评估量表来科学、合理地评价不同药源性便秘治疗方法的疗效，找到一种更加方便、高效、价格低廉的治疗方法。

［1］高寅丽，李利亚，李佩文.癌症患者便秘原因分析与治疗进展［J］.中国中医急症，2009，18（1）:115-117.

［2］Christensen HN.Opioid-induced constipation，use of laxatives，and health-related quality of life［J］.Scand J Pain，2016，11:104-110.

［3］Convertino M，Samoshkin A，Gauthier J，et al.μ-Opioid receptor 6-transmembrane isoform:A potential therapeutic target for new effective opioids［J］.Prog Neruopsychopharmacol Biol Psychiatry，2015，62:61-67.

［4］Holzer P.Pharmacology of opioids and their effects on gastrointestinal function［J］.Am J Gastroenterol Suppl，2014，2（1）:9-16.

［5］Matsumoto K，Umemoto H，Mori T，et al.Differences in the morphine-induced inhibition of small and large intesti-nal transit:Involvement of central and peripheralμ-opioid receptors in mice［J］.Eur J Pharmacol，2016，771:220-228.

［6］Drewes AM.Definition，diagnosis and treatment strategies for opioid-induced bowel dysfunction—Recommendations of the Nordic Working Group［J］.Scand J Pain，2016，11: 111-122.

［7］Michna E，Blonsky ER，Schulman S，et al.Subcutaneous methylnaltrexone for treatment of opioid-induced constipation in patients with chronic，nonmalignant pain:a randomized controlled study［J］.J Pain，2011，12（5）:554-562.

［8］Stubhaug A.Advances in understanding and treatment of opioid-induced-bowel-dysfunction，opioid-induced-constipation in particular:nordic recommendations based on multi-specialist input［J］.Scand J Pain，2016，11:163-164.

［9］Schumacher KL，Plano CVL，West CM，et al.Pain medication management processes used by oncology outpatients and family caregivers part II:home and lifestyle contexts［J］.J Pain Symptom Manage，2014，48（5）:784-796.

［10］Davies A，Webber K.Stercoral perforation of the colon:a potentially fatal complication of opioid-induced constipation［J］.J Pain Symptom Manage，2015，50（2）:260-262.

［11］Cabré E.Clinical nutrition university:nutrition in the prevention and management of irritable bowel syndrome，constipation and diverticulosis.e-SPEN［J］.Eur J Clin Nut Meta，2011，6（2）:e85-e95.

［12］Karagiozoglou-Lampoudi T，Daskalou E，Agakidis C，et al.Personalized diet management can optimize compliance to a high-fiber，high-water diet in children with refractory functional constipation［J］.J Acad Nutr Diet，2012，112（5）:725-729.

［13］马兰.护理干预对晚期癌痛患者药源性便秘的影响［J］.中国实用医药，2011，6（34）:205-206.

［14］杨丽华，段培蓓，侯庆梅，等.癌痛患者强阿片类药物镇痛治疗继发便秘现况调查分析［J］.护理学报，2013，（15）: 1-4.

［15］周丽凤，施少艳，姚梅梅.中医外治法治疗阿片类药物致便秘的应用进展［J］.临床合理用药杂志，2015，（15）:177-179.

［16］胡绍育，傅向平，潘连生，等.麻仁丸治疗重度癌痛由吗啡所致便秘25例［J］.中国中医药现代远程教育，2013，11（23）:28-29.

［17］Feudtner C，Freedman J，Kang T，et al.Comparative effectiveness of senna to prevent problematic constipation in pediatric oncology patients receiving opioids:a multicenter study of clinically detailed administrative data［J］.J Pain Symptom Manage，2014，48（2）:272-280.

［18］杨丽华，段培蓓.外治法在阿片类药物所致便秘中应用现状［J］.辽宁中医药大学学报，2013，15（4）:246-248.

［19］张婷，顾健芳，徐娟.耳穴治疗阿片类药物所致便秘的研究进展［J］.当代护士（下旬刊），2016，（4）:18-19.

［20］严妍，程园园，任晓琴.艾灸对癌痛患者阿片类药物镇痛致便秘的疗效观察［J］.中医药临床杂志，2014，（8）:785-786.

［21］Jiang C，Xu Q，Wen X，et al.Current developments in pharmacological therapeutics for chronic constipation［J］. Acta Pharm Sin B，2015，5（4）:300-309.

［22］Li F，Fu T，Tong WD，et al.Lubiprostone is effective in the treatment of chronic idiopathic constipation and irritable bowel syndrome:A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Mayo Clin Proc，2016，91（4）:456-468.

［23］Mercadante S，Ferrera P，Casuccio A.Effectiveness and tolerability of amidotrizoate for the treatment of constipation resistant to laxatives in advanced cancer patients［J］.J Pain Symptom Manage，2011，41（2）:421-425.

［24］Cil O，Phuan PW，Lee S，et al.CFTR activator increases intestinal fluid secretion and normalizes stool output in a mouse model of constipation［J］.Cell Mol Gastroenterol Hepatol，2016，2（3）:317-327.

［25］Hess B，Bernardi M，Klotz HP.Attitude of Swiss physicians towards opioid-induced constipation:a national survey［J］.Eur J Intern Med，2011，22（5）:527-531.

［26］Poelaert J，Koopmans-Klein G，Dioh A，et al.Treatment with prolonged-release oxycodone/naloxone improves pain relief and opioid-induced constipation compared with prolonged-release oxycodone in patients with chronic severe pain and laxative-refractory constipation［J］.Clin Ther，2015，37（4）:784-792.

［27］Ford AC，Brenner DM，Schoenfeld PS.Efficacy of pharmacological therapies for the treatment of opioid-induced constipation:systematic review and meta-analysis［J］.Am J Gastroenterol，2013，108（10）:1566-1574.

［28］陈州华，周胜涟，龚辉.癌痛通腑汤联合多库酯钠片治疗阿片类药物所致便秘30例临床观察［J］.江苏中医药，2013，（10）:45-46.

［29］夏超.提肛运动配合中药穴位贴敷治疗阿片类药物所致便秘的疗效观察［J］.全科护理，2015，（35）:3598-3599.

［30］林海飞，郑郸鄯，黄丽娜.提壶揭盖法合增水行舟法治疗癌痛用阿片药致阴亏燥热型便秘的临床观察［J］.中华中医药学刊，2015，33（3）:705-707.

［31］栾燕芬，赵秀华，王红艳，等.离子导入治疗癌痛患者药源性便秘30例［J］.云南中医中药杂志，2015，36（9）:92-93.

R730.2

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.05

2016-06-07）

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