特利加压素治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者消退腹水的作用及对肝肾功能的影响*

程亚，乔晓斐，荚卫东

·肝硬化·

特利加压素治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者消退腹水的作用及对肝肾功能的影响*

程亚，乔晓斐，荚卫东

目的探讨特利加压素对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝肾功能的影响及对腹水的治疗作用。方法回顾性分析2014年8月至2016年4月安徽省立医院肝脏外科收治的50例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，按其处置方式的不同分为特利加压素处理组（n=25）和传统处理组（n=25），比较两组患者治疗后1 d、3 d、7 d血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶、肌酐、尿素氮等肝肾功能指标及24 h尿量和腹围的变化。结果治疗后3 d和7 d，特利加压素治疗患者血清肌酐水平为（100.88±28.51）μmol/L和（95.28±25.34）μmol/L，显著低于传统处理组【分别为（124.34±19.88）μmol/L和（113.99±26.89）μmol/L，P＜0.05】；尿素氮水平为（10.13±4.76）μmol/L和（9.05±4.53）μmol/L，低于传统处理组【分别为（13.12±5.28）μmol/L和（12.34±5.99）μmol/L，P＜0.05】；24 h尿量为（1825.6±613.34）m l和（1990.8±731.16）m l，显著多于传统处理组【（1334.42±542.33）m l和（1421.54±698.99）m l，P＜0.05】；腹围为（91.32±7.4）cm和（91.04±7.45）cm，显著小于传统治疗组【（96.28±6.89）cm和（96.55±7.99）cm，P＜0.05】。治疗7 d后，特利加压素组患者腹水好转率为76.0%（19/25），显著高于传统治疗组的40.0%(10/25，P＜0.05）；而两组患者血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶等肝功能指标的变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，特利加压素能有效改善其肾功能，减少腹水，预防肝肾综合征的发生，短期使用该药，对患者肝功能影响不大。

失代偿期肝硬化；特利加压素；肝肾功能；腹水

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染已成为一个威胁全球人类健康的重大健康问题，每年有超过78万人死于乙型肝炎肝硬化及其并发症[1]。慢性乙型肝炎常发展为肝硬化，失代偿期肝硬化常因机体代谢和血液动力学紊乱而导致一系列并发症，如腹水、肝肾综合征等。腹水是肝硬化患者最常见的并发症[2]，合并腹水的肝硬化患者1 a和5 a病死率分别达到15%和44%[3]，且易诱发自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、消化道出血和肝性脑病等。根据2102年美国肝病研究学会指南建议，利尿剂仍作为治疗肝硬化腹水的一线药物[4]。然而，临床上使用利尿剂治疗顽固性腹水患者的效果一般。更有证据表明，利尿剂的过多使用可能会引起或加重肾功能障碍、肝性脑病、电解质紊乱等并发症[5，6]。特利加压素（三甘氨酰基赖氨酸加压素）作为一种血管加压素的衍生物，可有效减轻门静脉压力，减少腹水生成，增加肾脏血流[7，8]。本研究旨在探究特利加压素治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效及对肝肾功能的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源2014年8月至2016年4月我科收治的50例符合入选条件的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，符合2010年中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的慢性乙型肝炎防治指南中关于失代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断标准[9]。纳入患者伴有肾功能损伤：即表现为男性患者血清肌酐＞104μmol/L，尿素氮＞7.14μmol/L，女性＞84 μmol/L，尿素氮＞7.14μmol/L，出现腹水，既往无基础性肾脏疾病及未使用过肾毒性药物。除外心、肺功能有明显异常的患者。入组患者包括：特利加压素治疗组中乙型肝炎肝硬化合并原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者16例，乙型肝炎肝硬化患者9例；传统处理组中乙型肝炎肝硬化合并PLC患者12例，乙型肝炎肝硬化患者13例。

1.2 治疗方法给予两组患者保肝、限制水钠摄入、适时补钾、输人血白蛋白等治疗。传统处理组患者采用利尿剂（托拉塞咪，南京优科生物制药有限公司）10 mg静脉注射，2次/d；特利加压素组患者使用特利加压素（翰唯，深圳翰宇药业股份有限公司）1 mg微泵注射维持，Q12h。两组患者均治疗7～14 d。

1.3 观察指标采用平卧以脐水平位置绕腹一周测定腹围长度。使用全自动生化分析仪检测血清生化指标（7600，日立公司，日本）；记24h尿量；记录治疗7日后腹水改善的病人例数；常规检测血清乙型肝炎病毒标志物；所有患者常规行B超、CT和MRI检查。

1.4 疗效评价（1）腹水的改善以腹围的变化作为评价指标，腹围减少2 cm以上为腹水改善；腹围减少2 cm以下或者增加视为腹水无改善。

1.5 统计学方法应用SPSS 22.0统计软件，计量资料以（±s）表示，采用t检验。计数资料采用卡方检验或Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本特征比较两组患者年龄、性别、Child分级等比较，无显著性差异（P＞0.05，表1）。

表1 两组基本特征（%，±s）比较

表1 两组基本特征（%，±s）比较

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2.2两组患者观察指标的比较治疗前，两组患者各项观察指标无明显差异性（P＞0.05）。治疗后1 d，两组患者各项观察指标变化均未见明显差异（P＞0.05）；在治疗后3 d和7 d时，与传统处理组比，特利加压素组患者尿量增加更加显著，肾功能的恢复及腹水的减少更加有效（P＜0.05），而对于肝功能指标，两组患者无明显差异（P＞0.05，表2）。

表2 两组观察指标（±s）比较

表2 两组观察指标（±s）比较

与传统治疗组比，①P＜0.05；与本组治疗前比，②P＜0.05。T0、T1、T3、T7分别代表治疗前和治疗后1 d、3 d、7 d

特利加压素（n=25）传统处理（n=25）统计量P值AST（IU/L）T0 122.48±95.37 132.34±98.43 t=0.36 0.721 T1 114.84±120.29 127.33±117.32 t=0.37 0.712 T2 65.08±28.15 77.03±32.89 t=1.38 0.174 T3 66.88±45.53 70.37±32.88 t=0.31 0.757 ALT（IU/L）T0 81.68±49.64 92.13±50.12 t=0.74 0.462 T1 97.12±88.31 89.11±81.99 t=0.33 0.74 T2 59.52±30.21 58.77±31.33 t=0.09 0.932 T3 55.12±46.17 56.22±47.19 t=0.08 0.934 ALP（IU/L）T0 169.60±115.04 178.10±129.22 t=0.25 0.807 T1 171.72±122.08 175.32±122.89 t=0.1 0.918 T3 170.72±121.05 169.3±131.2 t=0.04 0.968 T7 168.52±115.82 160.22±120.93 t=0.25 0.805总胆红素（μmol/L）T0 38.17±28.21 48.11±27.65 t=1.26 0.214 T1 55.12±51.22 66.33±43.13 t=0.84 0.407 T3 47.83±38.8 60.88±20.23 t=1.49 0.142 T7 41.54±29.94 37.12±40.33 t=0.44 0.662血肌酐（μmol/L）T0 115.24±13.32 121.33±20.3 t=1.25 0.216 T1 109.92±8.27 119.88±23.32 t=1.62 0.111 T3 100.88±28.51①124.34±19.88 t=3.37 0.001 T7 95.28±25.34①②113.99±26.89 t=2.53 0.015血尿素氮（μmol/L）T0 11.99±3.86 13.89±6.99 t=1.19 0.24 T1 12.15±7.12 13.99±6.89 t=0.93 0.358 T3 10.13±4.76①13.12±5.28 t=2.11 0.04 T7 9.05±4.53①②12.34±5.99 t=2.19 0.033腹围（cm）T0 95.88±7.05 96.77±6.97 t=0.45 0.655 T1 93.26±7.68 96.88±7.09 t=1.73 0.09 T3 91.32±7.4①96.28±6.89 t=2.45 0.018 T7 91.04±7.45①②96.55±7.99 t=2.52 0.015尿量（ml）T0 38.17±28.21 996.34±543.22 t=1.13 0.267 T1 1463.2±533.71 1123.87±712.23 t=1.91 0.063 T3 1825.6±613.34①1334.42±542.33 t=3 0.004 T7 1990.8±731.16①②1421.54±698.99②t=2.81 0.007

2.3腹水的改善情况治疗7 d，两组患者腹水改善情况见表3，特利加压素治疗在腹水的改善方面明显优于传统的利尿剂治疗。

表3 两组患者腹水改善率（%）比较

3 讨论

失代偿期肝硬化患者常常出现腹水、肾功能损害等并发症[10]。其发生机制主要为肝窦管内压力不断增高，引起门脉高压，从而使腹腔内脏血管的静水压不断增高，同时引起内脏血管网充血，循环血量减少，引起肾脏水钠潴留，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进一步增加外周循环阻力，加重水钠潴留，最终引起腹水、肝肾综合征等相关并发症。对于失代偿期肝硬化合并腹水及肾功能不全的患者，传统治疗方法是使用利尿剂联合白蛋白输入的治疗方案，白蛋白的应用不但可以提高血浆胶体渗透压，增加有效循环血量，预防肾功能损伤，而且可以去除一些致炎性细胞因子及细菌毒素，常用于肝硬化腹水患者的治疗[11]。临床上，常使用的利尿剂为髓袢利尿剂，如呋塞米、托拉塞米等，通过抑制钠、氯的重新吸收，从而减少水钠潴留，达到利尿、消除腹水的目的。然而，髓袢利尿剂的过度使用不但容易引起电解质紊乱等不良反应，而且在一定程度上加重肾功能损伤[12]。本研究使用传统治疗的患者腹水改善率稍差。

特利加压素作为一种血管加压素的衍生物，临床上已广泛被用于肝移植患者。该药能选择性作用于内脏血管平滑肌上的V1受体，通过增加血管内容积和平均动脉压，降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的活性，从而有效地减少内脏血流，增加肾灌注量，改善肾功能，减少腹水生成[13～15]。有证据表明，特利加压素可以有效治疗肝硬化引起的上消化道出血、顽固性腹水及肝肾综合征等并发症[16-19]。本研究应用特利加压素治疗的患者在使用特利加压素后，血肌酐和尿素氮下降程度明显大于传统处理组患者，腹水减少程度更明显，证明相比较于传统的人血白蛋白联合利尿剂治疗，特利加压素对于失代偿期肝硬化患者肾功能的保护作用及腹水的消退作用更加有效。此外，有研究证明在肝硬化合并自发性腹膜炎患者使用特利加压素可以有效地提高患者的平均动脉压和体循环压力，降低心率及心输出量，改善肝硬化患者的高动力循环状态，减少休克的发生[20]。

对于国人来说，因HCC需行肝切除术的患者中约90%合并肝硬化。对于这类患者，术后常因低蛋白血症及血液回流减少等原因出现腹水，严重影响患者术后恢复。近年来，不少学者在特利加压素是否应在肝脏手术的围手术期常规使用的问题上进行讨论。相关文献报道，在肝移植的围手术期，特利加压素的应用可以有效地增加肝移植的成功率，减少术中出血，维持机体血流动力学稳定，保护患者肾脏功能，减少患者术后ICU的停留时间等[21-23]。另有学者认为肝癌肝切除术患者术后常规使用特利加压素可以有效地控制患者术后腹腔积液的形成，更有利于患者术后恢复[24]。有动物实验证据表明，特利加压素可以通过抑制肝切除术后IL-6的释放，下调p21和GADD45的表达，缩短细胞增殖周期，减轻细胞应激反应，有利于肝切除术后残肝的增殖和再生[25]。综上所述，特利加压素可以有效地改善失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肾功能，有利于肝硬化腹水的消除。我们认为，预防性使用特利加压素有望成为肝癌手术加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）围手术期管理模式的重要组成部分。

[1]Samuel D，Muller R，Alexander G，et al.Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen.New Engl JMed，1993，329（25）:1842-1847.

[2]Ginés P，Quintero E，Arroyo V，et al.Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors.Hepatology，1987，7（1）: 122-128.

[3]Planas R，Montoliu S，Balleste B，et al.Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites.Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（11）:1385-1394.

[4]Runyon BA.Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012．Hepatology，2013，57（4）:1651-1653．

[5]Angeli P，Fasolato S，Mazza E，et al.Combined versus sequential diuretic treatment of ascites in nonazotemic patients with cirrhosis:results of an open randomized clinical trial.Gut，2010，59（1）:98-104.

[6]Bernardi M.Optimum use of diuretics in managing ascites inpatients with cirrhosis.Gut，2010，59（1）:10-11.

[7]Chan CC，Lee FY，Wang SS，et al.Effects of vasopressin on portal-systemic collaterals in portal hypertensive rats:Role of nitric oxide and prostaglandin.Hepatology，1999，30（3）:630-635.

[8]王天才，张国.特利加压素、垂体后叶素对正常及门脉高压兔门脉血流动力学影响的研究.中华消化杂志，2002，22（10）: 595-597.

[9]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[10]Ginès P，Schrier RW.Renal failure in cirrhosis.New Engl J Med，2010，362（1）:1279-1290.

[11]Sort P，Navasa M，Arroyo V，et al.Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis.N Engl J Med，1999，341（6）:403-409.

[12]Shear L，Ching S，Gabuzda GJ.Compartmentalization of ascites and edema in patients with hepatic cirrhosis.New Engl J Med，1970，282（25）:1391-1396.

[13]Kiszka-Kanowitz M.Effect of terlipressin on blood volume distribution in patients with cirrhosis.Scan J Gastroenterol，2004，39（5）:486-492.

[14]Gines P，Guevara M，Arroyo V，et al.Hepatorenal syndrome. Lancet，2003，362（9398）:1819-1827.

[15]Sanyal AJ，Boyer T，Garcia-Tsao G，et al.A randomized，prospective，double-blind，placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome.Gastroenterology，2008，134（5）: 1360-1368.

[16]Moreau R，Lebrec D.The use of vasoconstrictors in patients with cirrhosis:Type 1 HRS and beyond.Hepatology，2006，43（3）:385-394.

[17]Fimiani B，Guardia DD，Puoti C，et al.The use of terlipressin in cirrhotic patients with refractory ascites and normal renal function:A multicentric study.Eur J Intern Med，2011，22（6）: 587-590.

[18]Angeli P，Lenz K，Ginès P，et al.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）:397-417.

[19]Salerno F，Guevara M，Bernardi M，et al.Refractory ascites: pathogenesis，definition and therapy of a severe complication in patients with cirrhosis.Liver Int，2010，30（7）:937-947.

[20]Salman TA，Edrees AM，El-Said HH，et al.Effect of different therapeutic modalities on systemic，renal，and hepatic hemodynamics and short-term outcomes in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis.Eur J Gastroenterol Hepatol，2016，28（7）:777-785.

[21]Fayed N，Refaat EK，Yassein TE，et al.Effect of perioperative terlipressin infusion on systemic，hepatic，and renal hemodynamics during living donor liver transplantation.J Crit Care，2013，28（5）:775-782.

[22]Sanyal AJ，Mathurin P，Nagy LA.Commonalities and distinctions between alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology，2016，150（8）:1695-1697.

[23]Hong SH，Lee JM，Choi JH，et al.Perioperative assessment of terlipressin infusion during living donor liver transplantation.J Int Med Res，2012，40（1）:225-236.

[24]李民，熊俊.特利加压素控制肝癌肝切除术后腹腔积液形成的前瞻性研究.中华消化外科杂志，2012，11（6）:518-521.

[25]Fahrner R，Patsenker E，De GA，et al.Elevated liver regeneration in response to pharmacological reduction of elevated portal venous pressure by terlipressin after partial hepatectomy.Transplantation，2014，97（9）:892-900.

（收稿：2016-06-21）

（本文编辑：陈从新）

Therapeutic effects of terlipressin in treatm ent of patients with decom pensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B

Cheng Ya，Qiao Xiaofei，Jia Weidong.
Hepatic Surgery.Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 231200，Anhui Province，China

Ob jiective To explore the therapeutic effect of telipressin in treatment of patients with decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.Methods 50 patients with decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B were admitted to Anhui Provincial Hospital between August 2014 and June 2016.The patients were divided into telipressin treatment group（n=25）and traditional treatment group（n=25）accordng to the different treatment approaches.The urine volume，abdominal perimeter，and the serum levels of alanine am inotransferase（ALT），AST，total bilirubin，alkaline phosphatase（ALP），creatinine，urea nitrogen on day 1，3，7 after treatment were compared between the two groups.Resu lts On day 3 and 7 after treatment，serum levels creatinine in telipressin treatment group were（100.88±28.51）μmol/L and（95.28±25.34）μmol/L，respectively，significantly lower than those in traditional treatment group[（124.34±19.88）μmol/L and（113.99± 26.89）μmol/L，P＜0.05]；serum levels of urea nitrogen in telipressin treatment group were（10.13±4.76）μmol/L and（9.05±4.53）μmol/L，respectively，markedly lower than those in traditional treatment group[（13.12±5.28）μmol/L and（12.34±5.99）μmol/L，P＜0.05]；urine volumes in telipressin treatment group were（1825.6±613.34）m l and（1990.8±731.16）m l，respectively，much greater than those in traditional treatment group[（1334.42±542.33）m l and（1421.54±698.99）m l，P＜0.05]；abdominal perimeters in telipressin treatment group were（91.32±7.4）cm and（91.04±7.45）cm，respectively，smaller than those in traditional treatment group[（96.28±6.89）cm and（96.55±7.99）cm，P＜0.05]；after seven day treatment，ascites subsided in 76.0%in telipressin treatment group（19/25），much higher than 40.0%in patientsin traditional treatment group（10/25，P＜0.05）；However，serum levels of ALT，AST，ALP，total bilirubin on day 3 and 7 after treatment were not significantly different between the two groups（P＞0.05）.Conclusion Terlipressin is effective for patients with decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B.The treatment can improve renal functions and decrease ascites.

Decompensated cirrhosis；Terlipressin；Hepatic and renal function；Ascites.

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.012

安徽省科技攻关计划项目（编号：1301042199）

231200合肥市安徽医科大学附属省立医院肝脏外科

程亚，男，25岁，硕士研究生。主要从事肝癌复发与转移防治研究。E-mail：wwwchengya@163.com

荚卫东，E-mail：jwd1968@sina.com