国产恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者52周疗效分析*

张洪玲，权海燕，林梅花，隋洪婷，曲宝聚，董佳馨，孙冬阳，尤红，贾继东，朴红心

·短篇论著·

国产恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化患者52周疗效分析*

张洪玲，权海燕，林梅花，隋洪婷，曲宝聚，董佳馨，孙冬阳，尤红，贾继东，朴红心

目的探讨恩替卡韦联合胸腺素治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者的临床疗效。方法选取本院收治的代偿期乙型肝炎肝硬化患者84例，随机分为恩替卡韦治疗37例和恩替卡韦联合胸腺素治疗47例。比较两组患者治疗前后ALT、INR、TBIL、ALB、肝弹性值、HBV DNA水平变化。结果恩替卡韦组治疗前和52周末血清ALT分别为（86.5±66.7）IU/L和（27.1±12.2）IU/L（P＜0.05）；联合用药组治疗前和52周ALT分别为（87.3±66.9）IU/L和（33.1±11.8）IU/L（P＜0.05）；恩替卡韦组治疗前和52周ALB分别为（42.5±5.6）g/L和（45.6±4.2）g/L（P＜0.05）；两组治疗后肝弹性值均显著下降，但两组无显著性相差（P＞0.05）；在治疗52周末，在37例恩替卡韦治疗患者中，17例（45.9%）出现HBV DNA低于检测下限，而47例联合用药组患者中有32例（68.1%）出现HBV DNA低于检测下限，两组有统计学差异（P＜0.05）。结论恩替卡韦联合胸腺素治疗能有效地抑制HBV DNA复制，改善肝纤维化程度。结论恩替卡韦联合胸腺素治疗乙型肝炎肝硬化有效。

肝硬化；乙型肝炎；恩替卡韦；胸腺素；治疗

目前，国际公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷（酸）类似物两大类[1-3]。国内外研究表明抗病毒治疗可以改善乙型肝炎肝硬化患者的预后[4]。因此，亚太、欧洲、美国和我国最新乙型肝炎治疗指南均强调抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键，而且对已发生肝硬化者，抗病毒治疗的指征更宽。国家十一五和十二五传染病重大专项和北京市科委的有关研究项目对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗方案优化给予了大力资助。本研究比较了慢性乙型肝炎和肝硬化患者接受不同抗病毒治疗方案的疗效差别，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源自2013年10月至2014年12月延边大学附属医院诊治的代偿期乙型肝炎肝硬化患者106例，男性79例，女性27例；年龄为30～68岁，平均年龄为（47.1±8.9）岁。诊断符合我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[5]。入选标准：内镜检查提示食管和/或胃底静脉曲张，或符合以下4条中的至少2条：即超声或CT等影像学检查提示肝硬化改变，肝脏表面不规则，肝实质颗粒或结节状、伴或不伴脾肿大（脾厚超过4.0 cm或大于5个肋单元）；血常规PLT＜100×109/L，且无其他原因可以解释；血清白蛋白低于35 g/L或PT延长大于3 s；肝弹性测定＞12.4 kpa；HBeAg阳性者血清HBV DNA＞2×103IU/m l或HBeAg阴性者＞2×102IU/ml。排除标准：有肝硬化失代偿期表现；对恩替卡韦或胸腺素过敏者；合并HCV感染、HIV感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病等其他慢性肝病；血清AFP＞100 ng/m l，且影像学检查提示肝脏占位可能者或AFP持续三个月＞100 ng/m l患者；合并其他恶性肿瘤患者、心、肺、脑、肾等严重疾病患者、严重神经及精神疾病患者；孕妇及哺乳期妇女。患者给出知情同意书。

1.2 治疗方法将患者分成两组，两组年龄、体质量、肝功能指标等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。给予47例患者恩替卡韦（正大天晴药业集团股份有限公司）0.5mg口服，1次/d，治疗26周后，给予胸腺素（日达仙，意大利赛生制药有限公司）1.6 ug皮下注射，1次/w，连续26周；给予37例患者单用恩替卡韦，用药用法同前，治疗52周。

1.3 检测方法使用全自动生化仪及其配套试剂检测肝功能指标；采用ARCHITECT-i2000SR全自动化学发光免疫分析仪检测HBV血清标志物（美国Abbott）；使用COBAS全自动核酸检测系统检测血清HBV DNA（美国罗氏公司）。

1.4 肝脏弹性测定使用FibroTouch（无锡海斯凯尔医学技术有限公司）在空腹状态测定，取10次检测中位数作为最终检测结果。

1.5统计学方法应用SPSS 19.0软件对所有数据进行统计学处理，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况在106例接受治疗52周的乙型肝炎肝硬化患者中，9例脱落，2例死亡（联合用药组），经肝活检发现肝组织呈S0S1而被排除6例，因随访资料不全而被排除5例，最终进入分析的患者84例，其中接受恩替卡韦治疗37例，接受恩替卡韦联合胸腺素治疗47例。

2.2 血生化指标及肝脏弹性值变化两组患者治疗52周末，血清ALT显著下降，有统计学差异（P＜0.05）；INR和TBIL无变化，而ALB均显著升高（表1）。采用肝脏弹性值来衡量肝纤维化程度。结果显示，恩替卡韦组和联合用药组治疗52周患者肝脏肝弹性值较治疗前显著下降，有统计学差异（P＜0.05）；联合用药组肝弹性值低于恩替卡韦组，但是无统计学差异（表1）。

2.3 两组血清HBV DNA阴转率比较在治疗52周末，在37例恩替卡韦治疗患者中，17例（45.9%）出现HBV DNA低于检测下限，而47例联合用药组患者中有32例（68.1%）出现HBV DNA低于检测下限，两组有统计学差异（P＜0.05）。

表1 两组血生化指标和肝脏弹性值（±s）变化比较

表1 两组血生化指标和肝脏弹性值（±s）变化比较

例数ALT（IU/L）INR TBIL（μmol/L）ALB（g/L）弹性值恩替卡韦治疗前37 86.5±66.7 1.1±0.2 22.4±13.1 42.5±5.6 16.0±9.5治疗52 w 37 27.1±12.2 1.1±0.1 23.9±17.9 45.6±4.2 11.2±6.0联合用药治疗前47 87.3±66.9 1.1±0.2 19.5±12.1 43.5±4.0 15.8±8.8治疗52 w 47 33.1±11.8 1.1±1.1 19.4±11.1 44.6±3.9 10.8±5.6

3 讨论

肝硬化分为代偿期和失代偿期。代偿期肝硬化患者的治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生，一般使用能抑制乙型肝炎病毒复制并能调节免疫功能的干扰素[6]，而失代偿期肝硬化患者是通过抑制病毒复制，改善肝功能，减少并发症的发生，使用核苷类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等[7,8]。本研究利用恩替卡韦和恩替卡韦联合胸腺素来观察正处于乙型肝炎肝硬化代偿期患者的临床治疗效果。恩替卡韦通过磷酸化成为有活性的三磷酸盐，与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制HBV逆转录酶活性，阻断HBV DNA的正链合成。恩替卡韦不能提高机体自身的抗感染能力，因为该药无法发挥机体免疫调节作用。因此，本研究联合使用胸腺素，以增强人体的免疫功能。

肝纤维化的诊断包括组织病理学检查、血清指标检测和影像学检查等[9,10]。本研究利用FibroTouch无创测定肝纤维化程度[11-13]。结果显示：恩替卡韦组和联合用药组治疗52周肝弹性值较治疗前均显著下降，说明改善了肝纤维化。

恩替卡韦与胸腺素联合应用可抑制HBV DNA聚合酶，降低病毒复制水平，改善肝纤维化程度。两组患者继续应用恩替卡韦及胸腺素的药物安全性和长期疗效等问题有待于进一步观察。

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（收稿：2016-06-27）

（本文编辑：陈宗炳）

Domestic entecavir 52 week treatm ent for patients with hepatitis B cirrhosis

Zhang Hongling,Quan Haiyan,Lin Meihua,et al.
Department of Medicine,Yanbian Univerisity Medical School,Yanji 133000,Jilin Province

Cirrohosis;Hepatitis B;Entecavir;Thymosin;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.024

《十二五》科技部重大专项（编号：2013ZX10002004）；国家自然科学基金项目（编号：81360075）

133000吉林省延吉市延边大学（董佳馨）；延边大学附属医院（张洪玲，权海燕，林梅花，隋洪婷，曲宝聚，朴红心）；首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心（孙冬阳，尤红，贾继东）

张洪玲，女，硕士研究生。E-mail:85920503@qq.com

朴红心，E-mail:15526770394@163.com