骨关节炎发病机制及与树突状细胞相关性研究进展

冯学花， 黄茸茸， 贾晓益

（1.安徽新华学院 药学院，安徽 合肥 230088；2.安徽中医药大学 药学院， 安徽 合肥 230038）

骨关节炎发病机制及与树突状细胞相关性研究进展

冯学花1， 黄茸茸1， 贾晓益2

（1.安徽新华学院 药学院，安徽 合肥 230088；2.安徽中医药大学 药学院， 安徽 合肥 230038）

树突状细胞（DC）起源于骨髓造血干细胞，有许多树突样或者伪足样突起，可以递呈抗原、激活 T 细胞，介导免疫耐受，当机体受到外界侵袭时发挥重要防御作用.骨性关节炎发病的典型表征是软骨的退行性病变，是目前较为常见的慢性关节疾病，骨性关节炎发病机制与 DC 有着密切的关系.本文就 DC 与骨性关节炎的相关研究进展进行综述.

骨关节炎；DC；软骨细胞；病因学

骨关节炎(OA)又称退行性关节病、增生性骨关节炎，主要发病特征是软骨退行性丧失，继而软骨变性、软骨下骨破坏、骨质增生边缘骨赘形成及关节间隙变窄引发关节疼痛及关节功能障碍，是临床常见的慢性疾病.据 WHO 统计，全球范围内，超过 60 岁男性 OA 患者的患病率为 9.6%，女性为 18%，该病的高伤残率是 53%,所以已成为严重影响老年人生活质量和人类的健康重要因素[1].OA 好发于负重大、活动多的关节，膝 OA 是其中最常见的一种.OA 的风险因素有很多，包括女性、年龄、肥胖、遗传、外伤、关节负重等,但就目前而言其具体机制还不明确.近年来,研究发现由脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子和炎性细胞因子是OA发病的重要起因.

1 OA发病机制研究现状

OA的病理特征是关节软骨的原发性或继发性病理改变，由此导致关节软骨的退行病变，然后改变软骨下骨质促使骨板层骨质硬化，软骨下边缘形成骨赘，继而引发关节滑膜炎、关节囊挛缩、关节间隙狭窄，最终引起关节功能障碍.有许多因素影响骨关节炎的发展，如年龄、性别、激素水平和遗传[2].除此之外，一些生物因素也很重要，如细胞因子、自由基、基质金属蛋白酶等.

1.1 应力所致骨内压增高

关节软骨的主要组成是胶原纤维、糖蛋白及透明质酸酯等，一定条件下，可具有缓冲作用，即当关节受到机械力量而负重时可被其吸收和分散.在正常生理情况下，关节负重主要依靠关节软骨周围肌肉的收缩来分散分散.另软骨下网状分布的骨质量亦是软骨承受负重的另一重要因素.适当的体力运动可以帮助软骨的构建，在正常生理负荷状态，外力可以促进细胞外基质的合成代谢和分解代谢过程，稳定和重塑软骨细胞和基质之间的平衡而不丧失其承重或润滑的特性[3].当骨内血液淤滞引起骨内压升高时，可使软骨下骨发生坏死，软骨下骨硬化梯度增加，分散震荡能力下降，出现受力不均造成局部压力变大，进而造成软骨受损；另一方面，环境的改变如pH值等可以破坏软骨细胞的正常代谢，导致细胞变性和坏死，骨破坏和修复的不平衡，最终引发OA.

1.2 细胞因子学说

骨关节炎患者的软骨常伴有基质合成和降解的不平衡.软骨细胞外基质的合成与降解均由关节软骨细胞承担，在骨关节炎的早期阶段，基质蛋白合成增加，进而刺激滑膜和软骨细胞产生细胞因子如白细胞介素 -1、纤维连接蛋白以及硫酸化的蛋白多糖使其活性增加，降解软骨细胞，导致炎症及代谢信号超过了抗炎因子信号，引起 OA[4].

1.3 自由基学说

自由基化学领域也称为“游离基”，是指外界光热等使化合物的分子共价键均裂，形成具有孤对电子的原子或基团.人体内存在的自由基主要有超氧阴离子自由基、羟自由基、羧自由基、脂氧自由基、一氧化氮自由基及硝基自由基.自由基代谢中与骨关节炎关系最密切的是内源性活性氧(ROS)的代谢.ROS 水平增加会导致 DNA 损伤，进而影响细胞的活性和基质的产生[5].现已发现在骨关节 炎中增加的 各种炎症介质如 IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α 等，以及其他细胞因子都可以刺激 ROS进一步的产生.

1.4 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（MMPs）结构中含有锌离子，其生物活性是参与降解各种细胞外基质蛋白，包括骨组织在内的全身各种组织.在中性条件下 MMPs 可以发挥活性，如果有钙离子的参与其活性最大.MMPs 和炎性介质一样，在炎症过程中发挥着重要的作用，正常生理情况下软骨内局部 MMPs与 MMPs抑制因子形成动态平衡，维持软骨正常结构和功能，发生软骨损伤时其平衡被打破，MMPs水平升高，在 OA软骨中 MMPs的表达与 OA 的持续时间的比例关系.但目前其发病机制仍不明确，越来越多学者认为OA的发病与MMP 有着很大的关联[6].

1.5 年龄及性别对骨关节炎的影响

调查显示,骨关节炎的患病率通常与年龄的增长成正比,成人的发病率超过 65 岁高达 30%-50%.骨关节炎的 X射线调查显示，临床上主要以骨赘型较为常见.然而，这些在影像学中呈骨关节炎的患者中只有一半人有明显的临床症状.同样，伴有关节疼痛症状的患者在影像学上没有指标也占有很大比例.统计调查发现骨关节炎的发病率和严重程度存在显著的性别差异，女性患者的比例明显高于男性.

2 树突状细胞（DC)简介

最早发现树突状细胞（DC)是在 1973 年由 Steinman 报道的文章中，树突状细胞起源于骨髓造血干细胞，因其成熟时伸出许多树突样或者伪足样突起而得名.树突细胞达到体内多种组织的血液循环，广泛分布于全身脏器（除脑和角膜以外），其既可以递呈抗原、激活 T 细胞，亦可以介导免疫耐受，是保证机体不受外界侵袭的主要防御体.DC 作为目前发现的功能最强的抗原提呈细胞（APC），能够诱导特异性的细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)生成[7].DC 在机体抗肿瘤、自身免疫性疾病、抗感染以及移植排斥的预防与治疗中发挥着重要作用.当机体受到病原微生物或自身凋亡细胞刺激机体时，树突状细胞便可在识别抗原与诱导免疫反应方面发挥重要作用.

2.1 树突状细胞免疫监视功能

机体免疫系统识别、清除体内的突变细胞和病毒感染细胞的功能被称为免疫监视.树突状细胞（DC）通过病原体相关分子模式(PAMP)分别识别 DNA 和 RNA 病毒，激活相关信号途径，大量分泌细胞因子.人体中的 DC 主要包括髓系 DC 和浆系 DC 两种亚型.浆细胞样 DC 可活化巨噬细胞、NK 细胞、以及 B 细胞，激活机体的固有免疫和适应性免疫，发挥针对微生物的免疫监视功能,因此其是沟通固有免疫和适 应性免疫的 重要桥梁[8].髓样 DC 的抗 原呈 递 能力强 于 浆细胞样 DC，能直接活化初始 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞，溶解肿瘤细胞.髓样DC摄取抗原后，进入淋巴结内的初始T细胞循环池，对抗原特异性细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)产生介导.

2.2 免疫耐受

树突状细胞（DC）的免疫应答性质受到其成熟状态的影响.一般没成熟 DC 抗原表达能力很低.在正常生理状态下，外周未成熟 DC 连续吸收抗原和蛋白来调节 T 细胞.；诱导 T细胞凋亡；诱导抗原特异性T细胞失能进而诱导外周耐受.

3 DC与OA关系

近年来，有研究发现，大多数自身免疫性疾病是由吲哚胺 2，3- 双加氧酶（IDO)介导的色氨酸代谢异常现象，如多发性硬化症、自身免疫性糖尿病、以及关节炎等.已知 DC 是目前发现体内最重要的抗原递呈细胞，并且它也是唯一的一个可激活 T 细胞，在免疫反应的诱导中起重要作用.研究发现健康成年个体内，具有潜在自身反应活性的 T 细胞，它们可通过诱导细胞凋亡和免疫系统维持其免疫耐受.而在此过程中，免疫调节酶 IDO 及具有免疫调节功能的 DC 起了非常重要的作用.IDO 特异性地表达在 DC 和巨噬细胞上.研究证明，DC 的免疫调节功能与功能 IDO 表达密切相关，调节性 DC 表达高水平的功能性 IDO[9].在自身免疫性疾病中，高水平的 IDO 可诱导 T 细胞活化和调节细胞凋亡功能的DC 的表达.IDO 的表达可由免疫炎性介质等所诱导.免疫炎性介质与 DC 的结合是激活树突状细胞 IDO 酶活性的必要条件，当这种结合断开时，IDO 处于无活性状态.因此免疫炎性介质与 DC 的高度亲和力，亦可诱导功能性 IDO 在 DC 的表达，使 T 细胞微环境色氨酸缺乏，犬尿氨酸积累，从而抑制 T 细胞的增殖和促进淋巴细胞的凋亡[10].

4 结语与展望

对自身免疫病的治疗方案应以寻找抗原特异性发展方向，力求最大限度的降低治疗不良反应，但目前还没有有关骨性关节炎的发病机制的结论，其在免疫反应中的多样性和功能将成为治疗骨性关节炎的有效靶点.因此，结合抗原特异性的方法，势必成为免疫系统的新研究热点，具有良好的临床应用前景.

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R684

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：1673-260X（2016）02-0061-02

2015 年 11 月 7 日

安徽省教育厅自然科学重点项目（NO：KJ2015A317）