一例头孢噻肟钠舒巴坦钠致药物热的病历分析

北京京煤集团总医院（102300）陶丽源 张丽超 李健 马辉

头孢噻肟钠舒巴坦钠为三代头孢联合β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂，临床上可用于许多革兰阳性菌和阴性菌的感染。由于该类药物具备了广谱抗菌药物以及β-内酰胺酶抑制剂的双重特征，在临床上得到了广泛的应用。药物热发生率最高的药物是抗菌药物，下面简述并分析讨论一例头孢噻肟钠舒巴坦钠致药物热的确诊病历，探讨药物热的诊断要点、临床特征及处理原则，为临床医师准确诊断药物热，正确处理药物热提供参考及注意事项。

1 病历摘要

1.1 病史资料患者，男，77岁，主因“咳喘加重伴胸痛3天，发热1天”于2015年7月25日收入我院。入院查体：体温：38.6℃，脉搏：82次/分，呼吸：23次/分，血压：13.30/7.98kPa。双肺呼吸音粗，可闻及散在干湿性啰音。既往史：“II期煤工尘肺”诊断史20多年；2014年10月诊断右侧支气管肺癌鳞癌（T2N0MX），无药物过敏史。诊断：①煤工尘肺合并感染；②右侧支气管肺癌鳞癌（T2N0Mx）

1.2 治疗过程 患者入院后头孢噻肟钠舒巴坦钠皮试阴性，给予该药抗感染，甲泼尼龙琥珀酸钠解痉平喘，以及祛痰、抗肿瘤的辅助治疗。入院后患者体温恢复正常，但诉咳喘症状未见减轻，并出现黄痰，7月29日复查血常规，WBC9.7×109/L↑，N%72.1%，白细胞偏高，停用头孢噻肟舒巴坦钠，换用美罗培南0.5g，q8h加强抗感染治疗14天，咳喘减轻，8月11日将美罗培南更换回头孢噻肟钠舒巴坦钠抗感染，换药当天患者又出现发热，最高38.5℃，8月13日，即入院第20天行氩氦刀减瘤手术，术后咳出黑色分泌物并再次出现发热，午后为著，最高39℃，伴寒战。主管医师考虑发热原因与其手术对肿瘤组织的破坏而导致吸收热有关。但观察3天后患者体温未见明显下降，复查胸部CT示“右肺上叶前段占位，内部坏死，比较2015年6月29日CT病变增大”，复查血常规：WBC9.1×109/L，N%78.1↑，中性粒细胞比例偏高，不排除感染加重，于是将头孢噻肟钠舒巴坦钠换为头孢哌酮钠舒巴坦，但体温无变化，仍每天午后出现发热。8月19日和8月20日患者因家中有事出院2天，病人诉出院后体温恢复正常。8月21日再次入院，继续给予孢噻肟钠舒巴坦钠抗感染，体温又再次升高，后停用，体温恢复正常。

2 病历分析

药物热的诊断尚缺乏特异性标准，主要依靠排除诊断、回顾性诊断和再激发试验[1]。因药物热最易与感染性发热混淆，故排除感染性发热是诊断药物热的前提；回顾性诊断是对患者停用可疑药物后体温的变化情况进行观察，如体温下降或恢复正常，则很可能是药物热；再激发试验是确诊药物热的依据。

医师考虑该患者发热主要是感染性因素，但是血常规白细胞和中性粒细胞百分比升高不明显，未复查降钙素原和C反应蛋白等感染性相关指标，虽然复查胸部CT示“右肺上叶前段占位，内部坏死，比较2015年6月29日CT病变增大”，但并不能排除是肿瘤的进展，故该患者诊断为感染性发热证据并不充分。停用头孢噻肟钠舒巴坦换用头孢哌酮舒巴坦后，因二者药物有共同的成分——舒巴坦，因此患者体温无变化，也可能因为患者处于高敏状态，故接连对多种静脉制剂过敏，停用所有静脉制剂后，患者体温恢复正常。此时应考虑患者发热很可能是药物热。但患者再次入院后继续给与头孢噻肟钠舒巴坦钠，结果再次发热，停用后体温又恢复正常，故该患者药物再激发阳性，因此药物热可明确诊断。

3 讨论

药物热的诊断不易，特别是不伴皮疹、关节痛等其他过敏症状者尤为困难，常致误诊为原感染未被控制，从而加大用药剂量、联合用药、长疗程使用多种抗菌药物，既干扰正确诊断，又延误病情。该患者即属于这种情况，只有发热症状，不伴皮疹、嗜酸细胞升高等过敏症状，因此误诊，将药物热与感染性发热混淆，延误了疾病的治疗。

对于抗菌药物致药物热的诊断，刘正印在《药物热40例临床分析》[2]中建议针对感染性疾病，在应用抗菌药物后，体温一度下降后又升高，或者体温不降反升，如果患者的发热不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据时，应考虑药物热的可能。当考虑药物热时，应停用可疑致热药物，在判断可疑药物时，需根据患者发热与用药的时间相关性。药物热可以发生在治疗过程的任意时间点，不同种类药物差异较大，中位发生时间为用药后7～10d，如果患者以前用过该药，当再次用药时药物热可于数小时内很快发生。有文献报道，抗生素发生药物热中位数6d，平均7.8d[3]。另外判断可疑药物时，还需根据引起药物热的药物的流行病学，何代洲[4]对2004～2011年药物热的报道文献进行分析总结，引起药物热最常见的药物是抗菌药物，其次分别是中药制剂和神经系统用药，中药注射剂因受制备工艺（提取方法、提取设备）的限制，在其提取过程中并不能将一些杂质如植物蛋白、多肽等完全去除，他们具有抗原性，易引起药物过敏[5]。停用可疑药物后体温可逐渐下降，并多于1～2天内体温降至正常，半衰期长的药物可能需要相应长的时间退热，如磺胺异恶唑一般在停药4～5d方退热[3]。对于接受多种药物治疗出现可疑药物热的患者，也可每2～3d停用一种药物，首先停用最易引起药物热的药物，并密切观察体温变化与停药的关系。对于严重的高热患者，如疾病允许，应果断停用所有药物。停用可疑药物后，避免应用结构近似的药物，另外如果可能避免停药后加用任何静脉制剂，因为此时患者可能为高敏状态，对多种药物过敏。本患者在停用头孢噻肟钠舒巴坦后应用头孢哌酮舒巴坦，体温无明显变化，可能与头孢菌素间存在交叉过敏有关，也可能与二者存在共同的成分——舒巴坦，也可能患者处于高敏状态，对多种抗生素过敏。关于药物热的再激发试验，该试验本身可引起超高热，给患者带来痛苦甚至危及生命，因此，一般不宜采用[2]。但如果对于接受多种药物治疗出现可疑药物热的患者，停用全部药物待体温正常后，再对治疗有重要作用的药物，可以在严密监视下，分别试用，对有的患者再次使用某类药物后，发热更高时，应考虑其药物热之可能。

回顾该病历，该患者发生药物热的不良反应，可能与抗生素应用疗程过长，不合理应用抗菌药物有关，根据《抗菌药物临床应用指导原则2015》，抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后的72～96小时，针对普通的肺部感染，不宜将肺部阴影完全吸收作为停用抗菌药物的指征。因此建议临床医生应按照《抗菌药物临床应用指导原则》和相应疾病治疗指南合理应用抗菌药物，应有明确的感染适应症，根据感染部位，感染严重程度选择合理的抗生素，采用合理的用法、用量，并根据疾病制定合理的用药疗程，合理应用抗菌药物从而减少抗菌药物的不良反应。